La goutte est l’une des maladies humaines les plus anciennes documentées. Il se développe lorsque des cristaux pointus se forment à l’intérieur des articulations, déclenchant un gonflement et une douleur intenses, et est considéré comme un type d’arthrite. Des chercheurs de la Georgia State University pensent avoir découvert une manière étonnamment ancienne de résoudre ce problème.
Une étude en Rapports scientifiques décrit comment les scientifiques ont utilisé les outils d’édition génétique CRISPR pour restaurer un gène qui a disparu de la lignée humaine il y a des millions d’années. Le retour de ce gène a réduit l’acide urique, la substance responsable de la goutte et de plusieurs autres problèmes de santé.
Le composant perdu depuis longtemps est l’uricase, une enzyme que la plupart des autres animaux continuent de transporter.
L’uricase décompose l’acide urique, un déchet qui se forme régulièrement dans le sang. Si les niveaux d’acide urique augmentent trop, il peut se cristalliser dans les articulations et les reins, provoquant la goutte, des maladies rénales et un certain nombre d’affections connexes.
Pourquoi les humains ont perdu l’uricase
Les humains et d’autres singes ont excrété le gène de l’uricase il y a environ 20 à 29 millions d’années. Certains experts affirment que ce changement aurait pu autrefois offrir un avantage. Selon une recherche citée dans Séminaires en Néphrologiedes scientifiques, dont le Dr Richard Johnson de l’Université du Colorado, ont suggéré qu’un taux élevé d’acide urique aidait les premiers primates à convertir les sucres des fruits en graisse, augmentant ainsi leur survie pendant les périodes de soudure.
Aujourd’hui, cependant, cette adaptation ancienne contribue à toute une série de problèmes métaboliques modernes. C’est le défi qu’Eric Gaucher, professeur de biologie à l’État de Géorgie, et son équipe voulaient tester.
“Sans uricase, les humains restent vulnérables”, a déclaré Gaucher, co-auteur de l’étude. “Nous voulions voir ce qui se passerait si nous réactivions le gène cassé.”
Réintroduire un gène ancien avec CRISPR
Travaillant avec le chercheur postdoctoral Lais de Lima Balico, Gaucher s’est appuyé sur CRISPR-Cas9, souvent appelé ciseaux moléculaires, pour insérer une version reconstruite de l’ancien gène de l’uricase dans les cellules hépatiques humaines. Cela a permis à l’équipe d’observer le fonctionnement de l’enzyme dans un environnement biologique moderne.
Les résultats les ont surpris. Les niveaux d’acide urique ont fortement chuté et les cellules hépatiques n’accumulent plus de graisse lorsqu’elles sont exposées au fructose. Parce que les expériences sur des cellules individuelles ne peuvent pas toujours prédire ce qui se passera dans des systèmes plus complexes, les chercheurs ont opté pour un modèle plus sophistiqué.
Ils ont testé le gène dans des sphéroïdes hépatiques 3D, qui sont de petites structures cultivées en laboratoire qui ressemblent davantage à la fonction réelle des organes. Le gène de l’uricase réintroduit a de nouveau réduit l’acide urique. L’enzyme s’est également déplacée vers les peroxysomes, les compartiments cellulaires où l’uricase agit naturellement, ce qui suggère que la thérapie pourrait se comporter de manière sûre et appropriée dans les organismes vivants.
“En réactivant l’uricase dans les cellules hépatiques humaines, nous avons réduit l’acide urique et empêché les cellules de transformer l’excès de fructose en triglycérides – les graisses qui s’accumulent dans le foie”, a déclaré Gaucher.
L’impact plus large de l’acide urique élevé
Les résultats vont bien au-delà de la goutte. Un taux élevé d’acide urique, connu sous le nom d’hyperuricémie, est associé à de nombreux troubles de santé modernes. Recherche mise en avant dans la revue Hypertension a lié un taux élevé d’acide urique à l’hypertension et aux maladies cardiovasculaires, et les risques ont été comparés à ceux d’un taux de cholestérol élevé.
Ces préoccupations se reflètent dans les statistiques des patients. Entre un quart et la moitié des personnes souffrant d’hypertension artérielle ont également un taux élevé d’acide urique, et dans le cas d’une hypertension nouvellement diagnostiquée, ce chevauchement s’élève à 90 pour cent, selon l’étude.
“L’hyperuricémie est une maladie dangereuse”, a déclaré Gaucher. “En réduisant l’acide urique, nous pourrions potentiellement prévenir plusieurs maladies à la fois.”
Vers de futures thérapies
Les traitements actuels contre la goutte ne sont pas efficaces pour tout le monde et certaines personnes présentent des réactions indésirables aux médicaments existants à base d’uricase. Une méthode CRISPR qui restaure l’uricase directement dans les cellules hépatiques pourrait éviter ces problèmes.
“Notre approche d’édition du génome pourrait permettre aux patients de vivre sans goutte et potentiellement prévenir la stéatose hépatique”, a déclaré Gaucher.
Les études sur les animaux constituent la prochaine étape, suivies par des essais sur l’homme si les premiers résultats se confirment. Les méthodes d’administration potentielles comprennent les injections directes, le retour de cellules hépatiques modifiées aux patients ou l’utilisation de nanoparticules lipidiques (la même technologie utilisée dans certains vaccins contre la COVID-19).
Si la stratégie s’avère sûre, Gaucher pense qu’elle pourrait remodeler la façon dont la goutte et les troubles métaboliques associés sont traités. Cependant, plusieurs défis doivent encore être relevés.
“L’édition du génome reste confrontée à d’importants problèmes de sécurité”, a-t-il déclaré. “Une fois ces problèmes résolus, la société sera confrontée à des discussions éthiques controversées sur qui devrait et ne devrait pas y avoir accès.”
