Un interrupteur microglie caché aide à protéger le cerveau de la maladie d’Alzheimer
En travaillant avec des modèles de souris atteints de la maladie d’Alzheimer, des cellules humaines et des dons de tissus cérébraux humains, les chercheurs ont découvert que la réduction des niveaux d’une molécule appelée PU.1 pouvait faire passer la microglie à un mode plus protecteur. Les microglies sont des cellules immunitaires qui vivent dans le cerveau et contribuent à maintenir sa santé. Lorsque les niveaux de PU.1 chutent, ces cellules augmentent la production de certaines protéines des récepteurs immunorégulateurs lymphoïdes, qui sont généralement impliquées dans la gestion des réponses immunitaires de l’organisme.
Bien que ces microglies protectrices apparaissent en nombre relativement faible, l’étude a montré qu’elles ont une puissante influence sur l’ensemble du cerveau. Leur présence aide à calmer les inflammations nocives, soutient les capacités cognitives et améliore la survie des souris. En revanche, lorsque l’équipe a retiré le CD28 de ce groupe rare de microglies, l’inflammation a fortement augmenté et les plaques associées à la maladie d’Alzheimer se sont développées plus rapidement. Ce résultat a démontré à quel point le CD28 est essentiel pour permettre les actions utiles de ces cellules.
Les microglies comme cellules cérébrales flexibles et protectrices
“Les microglies ne sont pas simplement des répondeurs destructeurs de la maladie d’Alzheimer : elles peuvent devenir des protectrices du cerveau”, a expliqué Anne Schaefer, auteure principale de la recherche et responsable du projet. Elle a noté que les résultats s’appuient sur des travaux antérieurs montrant que les microglies peuvent adopter un large éventail d’états fonctionnels, leur permettant de jouer de nombreux rôles différents dans la santé du cerveau. Selon Schaefer, les résultats mettent également en évidence à quel point les partenariats scientifiques internationaux sont cruciaux pour progresser dans des domaines complexes comme la neurodégénérescence.
Alexander Tarakhovsky a ajouté qu’il était frappant de voir des molécules liées au système immunitaire, reconnues depuis longtemps pour leur rôle dans les lymphocytes B et T, influencer également la microglie. “Cette découverte intervient à un moment où les lymphocytes T régulateurs ont acquis une reconnaissance majeure en tant que régulateurs majeurs de l’immunité, mettant en évidence une logique partagée de régulation immunitaire entre les types de cellules”, a-t-il déclaré. Il a également souligné que la compréhension de ce système partagé pourrait ouvrir la porte à de nouvelles approches immunothérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer.
Indices génétiques qui relient PU.1 au risque d’Alzheimer
Le travail s’étend sur des études génétiques antérieures menées par la co-auteure principale Alison Goate, qui a identifié une variante courante chez SP1 (le gène responsable de la production de PU.1) associé à un risque plus faible de développer la maladie d’Alzheimer. Goate a expliqué : « Ces résultats fournissent une explication mécaniste de la raison pour laquelle des niveaux inférieurs de PU.1 sont liés à un risque réduit de maladie d’Alzheimer », offrant ainsi une image plus claire de la manière dont la génétique influence la vulnérabilité à la maladie.
Dans l’ensemble, la découverte de l’axe PU.1-CD28 fournit aux chercheurs un nouveau cadre moléculaire pour comprendre comment apparaissent les états microgliaux protecteurs. Il souligne également la promesse de développer des traitements ciblant spécifiquement les microglies afin de modifier l’évolution de la maladie d’Alzheimer.
