Un nouveau médicament pourrait arrêter la maladie d’Alzheimer avant le début de la perte de mémoire

Dans une nouvelle étude, des scientifiques du Nord-Ouest ont identifié une sous-espèce hautement toxique jusqu’alors inconnue d’oligomères bêta amyloïdes – des groupes toxiques de peptides – qui semblent être à l’origine de plusieurs des premiers changements du cerveau, notamment le dysfonctionnement neuronal, l’inflammation et l’activation des cellules immunitaires.

Le médicament expérimental, un composé à petite molécule appelé NU-9, a diminué ce sous-type d’oligomère bêta-amyloïde toxique et a considérablement réduit les dommages qu’il provoque dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. En s’attaquant à ces changements dès le début de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs espèrent que le NU-9 pourrait potentiellement prévenir ou retarder considérablement la cascade d’événements toxiques qui finissent par détruire les neurones.

Les résultats suggèrent une nouvelle stratégie potentielle pour cibler la maladie dès ses premiers stades, avant que le déclin cognitif et d’autres symptômes débilitants ne s’installent.

L’étude sera publiée le 18 décembre dans Alzheimer’s and Dementia : The Journal of the Alzheimer’s Association.

“La maladie d’Alzheimer commence des décennies avant l’apparition de ses symptômes, avec des événements précoces tels que des oligomères bêta-amyloïdes toxiques s’accumulant dans les neurones et des cellules gliales devenant réactives bien avant que la perte de mémoire ne soit apparente”, a déclaré Daniel Kranz de Northwestern, premier auteur de l’étude. “Au moment où les symptômes apparaissent, la pathologie sous-jacente est déjà avancée. C’est probablement l’une des principales raisons pour lesquelles de nombreux essais cliniques ont échoué. Ils commencent beaucoup trop tard. Dans notre étude, nous avons administré le NU-9 avant l’apparition des symptômes, modélisant cette fenêtre précoce et pré-symptomatique.”

Kranz est un récent doctorat. diplômé du programme interdisciplinaire de sciences biologiques (IBiS) du Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern, où il est conseillé par l’auteur correspondant William Klein. Expert de la maladie d’Alzheimer, Klein est professeur de neurobiologie à Weinberg et cofondateur d’Acumen Pharmaceuticals, qui a développé un anticorps monoclonal thérapeutique actuellement en essai clinique ciblant le sous-type d’oligomères bêta amyloïdes identifiés dans l’étude. Richard Silverman, l’un des principaux co-auteurs de l’étude, a inventé le NU-9. Silverman, qui a précédemment inventé la prégabaline (Lyrica) pour traiter la fibromyalgie, les douleurs nerveuses et l’épilepsie, est professeur Patrick G. Ryan/Aon au département de chimie de Weinberg et fondateur d’Akava Therapeutics, une startup commercialisant le NU-9 (maintenant appelé AKV9).

La promesse du NU-9

Conçu il y a environ 15 ans, NU-9 a émergé dans le cadre des efforts pluriannuels de Silverman pour découvrir un composé à petites molécules qui pourrait empêcher l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques dans les maladies neurodégénératives. D’ici 2021, NU-9 a démontré son efficacité dans des modèles animaux de sclérose latérale amyotrophique (SLA), éliminant les protéines toxiques SOD1 et TDP-43 et rétablissant la santé des motoneurones supérieurs. En 2024, elle a reçu l’autorisation de la Food and Drug Administration des États-Unis de commencer des essais cliniques sur l’homme pour la SLA.

Plus tôt cette année, Silverman, Klein et Kranz ont démontré que le NU-9 pouvait également traiter efficacement la maladie d’Alzheimer. Dans l’étude précédente, NU-9 a montré qu’il pouvait éliminer les oligomères bêta-amyloïdes toxiques dans les cellules cérébrales cultivées en laboratoire de l’hippocampe, une région essentielle à l’apprentissage et à la mémoire.

“Dans la SLA et la maladie d’Alzheimer, les cellules souffrent d’une accumulation de protéines toxiques”, a déclaré Klein. “Les cellules disposent d’un mécanisme pour se débarrasser de ces protéines, mais celui-ci est endommagé dans les maladies dégénératives comme la SLA et la maladie d’Alzheimer. NU-9 sauve la voie qui sauve la cellule.”

Intervention précoce

Pour étudier plus en détail le potentiel du médicament dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, l’équipe a voulu évaluer son efficacité à stopper les premiers dommages. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont administré du NU-9 à un modèle murin pré-symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Les souris ont reçu une dose orale quotidienne pendant 60 jours.

Les résultats ont été frappants. NU-9 a considérablement réduit l’astrogliose réactive précoce, une réaction inflammatoire qui commence généralement bien avant l’apparition des symptômes. Le nombre d’oligomères bêta-amyloïdes toxiques liés aux astrocytes (cellules cérébrales en forme d’étoile qui protègent les neurones et contrôlent l’inflammation) a également chuté. Et une forme anormale de la protéine TDP-43 – une caractéristique des maladies neurodégénératives liées aux déficiences cognitives – a fortement diminué.

“Ces résultats sont stupéfiants”, a déclaré Klein. “Le NU-9 a eu un effet remarquable sur l’astrogliose réactive, qui est l’essence même de la neuroinflammation et est liée au stade précoce de la maladie.”

Les améliorations ont couvert plusieurs régions du cerveau, indiquant que le NU-9 a un effet anti-inflammatoire à l’échelle du cerveau.

Un coupable caché

En étudiant les effets du NU-9 sur le modèle murin pré-symptomatique, l’équipe de recherche a découvert un coupable inattendu. Pendant des décennies, les scientifiques ont considéré les oligomères bêta-amyloïdes comme plus toxiques que les plus grosses fibrilles bêta-amyloïdes qui forment des plaques, qui apparaissent plus tard dans la maladie d’Alzheimer. Mais tous les oligomères bêta-amyloïdes ne sont pas identiques. Les scientifiques du Nord-Ouest ont découvert un sous-type particulièrement problématique.

“Nous avons identifié un sous-type distinct d’oligomère bêta-amyloïde qui apparaît à l’intérieur des neurones et sur les astrocytes réactifs à proximité très tôt dans la maladie”, a déclaré Kranz. “Cela agit potentiellement comme un instigateur de la pathologie précoce d’Alzheimer.”

Appelé ACU193⁺ Parce qu’il est détecté par l’anticorps ACU193, le sous-type apparaît tôt à l’intérieur des neurones stressés, ont découvert les scientifiques. Ensuite, ces oligomères semblent migrer vers la surface des astrocytes voisins. Quand ACU193⁺ Les oligomères s’accrochent aux astrocytes, ils peuvent déclencher une cascade d’inflammation qui se propage dans tout le cerveau, bien avant le début de la perte de mémoire.

Une potentielle prophylaxie

NU-9 a ciblé et réduit considérablement ce sous-type, ce qui suggère que le médicament pourrait être particulièrement utile aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, lorsque l’intervention est la plus efficace. En réduisant ce sous-type, NU-9 pourrait potentiellement empêcher l’activation des astrocytes.

Bien qu’ils soient les premiers intervenants du cerveau, les astrocytes deviennent destructeurs lorsqu’ils sont poussés dans un état réactif. Ce comportement destructeur endommage les synapses, libère des molécules inflammatoires et accélère la neurodégénérescence. Arrêter ce processus pourrait être l’un des moyens les plus puissants de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer.

Kranz et Silverman ont comparé la stratégie aux approches d’intervention précoce pour prévenir le cancer et les maladies cardiaques.

“La plupart des gens sont habitués à surveiller leur taux de cholestérol”, a déclaré Silverman. “Si vous avez un taux de cholestérol élevé, cela ne signifie pas que vous aurez bientôt une crise cardiaque. Mais il est temps de prendre des médicaments pour réduire votre taux de cholestérol afin d’éviter que cette crise cardiaque ne se produise plus tard. Le NU-9 pourrait jouer un rôle similaire. Si quelqu’un a un biomarqueur signalant la maladie d’Alzheimer, il pourrait alors commencer à prendre du NU-9 avant l’apparition des symptômes.”

“Des tests sanguins de diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer sont en cours de développement”, a ajouté Klein. “La promesse d’un meilleur diagnostic précoce, combiné à un médicament qui pourrait arrêter la maladie dans son élan, est l’objectif.”

Actuellement, l’équipe teste le NU-9 sur d’autres modèles de la maladie d’Alzheimer, notamment un modèle animal de maladie à apparition tardive qui reflète mieux le vieillissement humain typique. Les chercheurs prévoient également de suivre les animaux pendant une période plus longue pour déterminer si des symptômes se développent chez les animaux traités et prévoient d’examiner comment une intervention précoce avec NU-9 affecte la mémoire et la santé des neurones au fil du temps.

L’étude, « Identification d’un sous-type d’oligomère bêta-amyloïde associé à la glie et sauvetage de l’astrogliose réactive par l’inhibiteur NU-9 », a été financée par l’Institut national de la santé (subvention AG061708).