Une équipe de recherche du MIT et de l’Université de Stanford a développé une nouvelle technique conçue pour pousser le système immunitaire à s’attaquer aux cellules tumorales. La stratégie vise à aider l’immunothérapie anticancéreuse à réussir chez beaucoup plus de patients qu’aujourd’hui.
Au centre du travail se trouve un moyen de défaire un « frein » intégré que les tumeurs peuvent déclencher pour empêcher les cellules immunitaires d’attaquer. Ce frein est lié aux sucres appelés glycanes, qui se trouvent à la surface des cellules cancéreuses.
Les scientifiques ont découvert que le blocage de ces glycanes avec des protéines appelées lectines peut renforcer considérablement l’activité immunitaire contre les cellules cancéreuses. Pour ce faire de manière ciblée, ils ont construit des molécules multifonctionnelles appelées AbLecs qui associent une lectine à un anticorps qui se concentre sur les tumeurs.
“Nous avons créé un nouveau type de protéine thérapeutique capable de bloquer les points de contrôle immunitaires basés sur les glycanes et de stimuler les réponses immunitaires anticancéreuses”, explique Jessica Stark, professeure en développement de carrière à Underwood-Prescott dans les départements de génie biologique et de génie chimique. “Comme les glycanes sont connus pour restreindre la réponse immunitaire au cancer dans plusieurs types de tumeurs, nous pensons que nos molécules pourraient offrir de nouvelles options de traitement potentiellement plus efficaces pour de nombreux patients atteints de cancer.”
Stark, qui est également membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer du MIT, a dirigé l’étude en tant qu’auteur principal de l’article. Carolyn Bertozzi, professeur de chimie à Stanford et directrice du Sarafan ChEM Institute, en est l’auteur principal. Les résultats ont été publiés dans Biotechnologie naturelle.
Comment le cancer utilise les freins immunitaires
L’un des principaux objectifs du traitement du cancer est d’apprendre au système immunitaire à repérer les cellules tumorales et à les éliminer. Un groupe majeur de médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de points de contrôle agit en interrompant l’interaction entre deux protéines, PD-1 et PD-L1. En bloquant cette connexion, ces médicaments suppriment un frein que les tumeurs utilisent pour empêcher les cellules immunitaires telles que les cellules T de tuer les cellules cancéreuses.
Les inhibiteurs de points de contrôle qui ciblent la voie PD-1 PD-L1 sont déjà approuvés pour plusieurs cancers. Pour certaines personnes, ils peuvent entraîner une rémission durable. Pour beaucoup d’autres, cependant, ils n’apportent que peu ou pas d’avantages.
En raison de cette lacune, les chercheurs recherchent d’autres moyens par lesquels les tumeurs suppriment le système immunitaire. Une cible prometteuse implique les interactions entre les glycanes tumoraux et les récepteurs des cellules immunitaires.
Siglecs, acide sialique et point de contrôle à base de sucre
Les glycanes apparaissent sur presque toutes les cellules vivantes, mais les cellules cancéreuses portent souvent des versions introuvables sur les cellules saines. Beaucoup de ces glycanes spécifiques aux tumeurs comprennent un élément constitutif du sucre appelé acide sialique. Lorsque les acides sialiques s’attachent aux récepteurs de lectine des cellules immunitaires, ils peuvent activer une voie d’amortissement immunitaire. Les lectines qui reconnaissent l’acide sialique sont appelées Siglecs.
“Lorsque les Siglecs des cellules immunitaires se lient aux acides sialiques des cellules cancéreuses, cela freine la réponse immunitaire. Cela empêche cette cellule immunitaire de s’activer pour attaquer et détruire la cellule cancéreuse, tout comme ce qui se produit lorsque PD-1 se lie à PD-L1”, explique Stark.
Jusqu’à présent, aucun médicament approuvé ne cible directement l’interaction de l’acide sialique Siglec, même si de nombreuses approches ont été explorées. Une idée a été de créer des lectines qui se lient aux acides sialiques et bloquent leur contact avec les cellules immunitaires. Mais cela a été difficile car les lectines ne se lient généralement pas assez fortement pour s’accumuler en grand nombre à la surface des cellules cancéreuses.
Les AbLecs combinent des anticorps et des lectines
Pour résoudre ce problème, Stark et son équipe ont utilisé des anticorps comme vecteurs pour amener davantage de lectines aux tumeurs. La partie anticorps cible les cellules cancéreuses et, une fois arrivée, la lectine attachée peut se lier à l’acide sialique. Cela empêche l’acide sialique d’engager les récepteurs Siglec sur les cellules immunitaires, ce qui lève le frein immunitaire et permet aux cellules immunitaires, notamment les macrophages et les cellules tueuses naturelles (NK), d’attaquer la tumeur.
“Ce domaine de liaison à la lectine a généralement une affinité relativement faible, vous ne pouvez donc pas l’utiliser seul à des fins thérapeutiques. Mais lorsque le domaine de la lectine est lié à un anticorps de haute affinité, vous pouvez l’amener à la surface des cellules cancéreuses où il peut se lier et bloquer les acides sialiques”, explique Stark.
Une conception Plug and Play testée sur des cellules et des souris
Pour cette étude, les chercheurs ont construit un AbLec en utilisant le trastuzumab, un anticorps qui se lie à HER2 et est approuvé pour le traitement des cancers du sein, de l’estomac et colorectal. Pour créer l’AbLec, ils ont remplacé un bras de l’anticorps par une lectine, en choisissant Siglec-7 ou Siglec-9.
Lors d’expériences en laboratoire avec des cellules en culture, cet AbLec a modifié le comportement des cellules immunitaires, les poussant à attaquer et à tuer les cellules cancéreuses.
L’équipe a également testé les AbLecs chez des souris conçues pour exprimer les récepteurs Siglec humains et les récepteurs d’anticorps humains. Après que les souris ont reçu des cellules cancéreuses qui ont formé des métastases pulmonaires, le traitement par AbLec a entraîné moins de métastases pulmonaires que le traitement par trastuzumab seul.
Les chercheurs ont également démontré que l’approche est flexible. Ils pourraient échanger différents anticorps ciblant les tumeurs, tels que le rituximab, qui cible le CD20, ou le cetuximab, qui cible l’EGFR. Ils pourraient également échanger la partie lectine pour cibler d’autres glycanes immunosuppresseurs, ou utiliser des anticorps ciblant des protéines de point de contrôle telles que PD-1.
“Les AbLecs sont vraiment plug-and-play. Ils sont modulaires”, explique Stark. “Vous pouvez imaginer échanger différents domaines de récepteurs leurres pour cibler différents membres de la famille des récepteurs de lectine, et vous pouvez également échanger le bras anticorps. Ceci est important car différents types de cancer expriment différents antigènes, que vous pouvez traiter en modifiant la cible de l’anticorps.”
Prochaines étapes et financement
Stark, Bertozzi et leurs collègues ont lancé une société appelée Valora Therapeutics pour développer les principaux candidats AbLec. Ils visent à démarrer des essais cliniques dans les deux à trois prochaines années.
Le financement du travail provenait en partie d’un prix de carrière Burroughs Wellcome Fund à l’interface scientifique, d’un prix de recherche Steven A. Rosenberg de la Society for Immunotherapy of Cancer, d’une bourse de recherche de la V Foundation V, du National Cancer Institute, de l’Institut national des sciences médicales générales, d’une subvention Merck Discovery Biologics SEEDS, d’une bourse postdoctorale de l’American Cancer Society et d’un Sarafan ChEM-H Postdocs à la subvention de démarrage de l’interface.
