Les scientifiques découvrent un programme caché de vieillissement dans l’intestin qui alimente le risque de cancer
L’intestin humain remplace ses cellules plus rapidement que tout autre tissu du corps. Tous les quelques jours, de nouvelles cellules sont produites par des cellules souches spécialisées qui maintiennent la muqueuse intestinale en bonne santé. Cependant, au fil du temps, ces cellules souches commencent à accumuler des changements épigénétiques. Ce sont des étiquettes chimiques attachées à l’ADN qui fonctionnent comme des interrupteurs marche/arrêt, contrôlant quels gènes restent actifs et lesquels sont désactivés.
Une nouvelle étude publiée dans Vieillissement naturel montre que ces changements suivent un modèle clair plutôt que d’apparaître au hasard. L’équipe de recherche internationale était dirigée par le professeur Francesco Neri de l’Université de Turin en Italie. Les scientifiques ont identifié un processus qu’ils appellent dérive ACCA (Aging- and Colon Cancer-Associated), un changement progressif des marqueurs épigénétiques qui devient plus fort à mesure que les gens vieillissent. “Nous observons un modèle épigénétique qui devient de plus en plus apparent avec l’âge”, explique le professeur Neri, ancien chef de groupe à l’Institut Leibniz sur le vieillissement – Institut Fritz Lipmann à Iéna.
Modèles de vieillissement liés au risque de cancer
Les gènes les plus touchés par cette dérive sont ceux qui contribuent au maintien d’un équilibre tissulaire normal. Beaucoup d’entre eux participent au renouvellement de la muqueuse intestinale via la voie de signalisation Wnt. Lorsque ces gènes sont modifiés, la capacité de l’intestin à se réparer commence à s’affaiblir.
Les chercheurs ont découvert que le même schéma de dérive apparaît non seulement dans le tissu intestinal vieillissant, mais également dans presque tous les échantillons de cancer du côlon qu’ils ont analysés. Ce chevauchement suggère que le vieillissement des cellules souches peut créer des conditions qui rendent le cancer plus susceptible de se développer.
Un patchwork de vieillissement à l’intérieur de l’intestin
Une découverte frappante est que le vieillissement n’affecte pas l’intestin de manière uniforme. L’intestin est constitué de minuscules structures appelées cryptes, chacune formée à partir d’une seule cellule souche. Si cette cellule souche développe des changements épigénétiques, chaque cellule de la crypte en hérite.
Le Dr Anna Krepelova explique comment se déroule ce processus. “Au fil du temps, de plus en plus de zones présentant un profil épigénétique plus ancien se développent dans les tissus. Grâce au processus naturel de division des cryptes, ces régions s’élargissent continuellement et peuvent continuer à croître pendant de nombreuses années.”
En conséquence, les intestins des personnes âgées deviennent un mélange de cryptes plus jeunes et beaucoup plus anciennes. Certaines régions restent relativement saines, tandis que d’autres sont plus susceptibles de produire des cellules endommagées, augmentant ainsi les risques de croissance du cancer.
La perte de fer perturbe la réparation de l’ADN
Les chercheurs ont également découvert pourquoi cette dérive épigénétique se produit. À mesure que les cellules intestinales vieillissent, elles absorbent moins de fer tout en en libérant davantage. Cela réduit la quantité de fer (II) disponible dans le noyau cellulaire. Le fer (II) est essentiel au bon fonctionnement des enzymes TET (dix-onze translocations), qui aident normalement à éliminer les méthylations excessives de l’ADN.
Lorsque les niveaux de fer baissent, ces enzymes ne fonctionnent plus efficacement. En conséquence, les méthylations excessives de l’ADN restent en place au lieu d’être décomposées.
“Lorsqu’il n’y a pas assez de fer dans les cellules, des marquages défectueux restent sur l’ADN. Et les cellules perdent leur capacité à éliminer ces marquages”, explique le Dr Anna Krepelova. À mesure que l’activité du TET diminue, les méthylations de l’ADN s’accumulent, les gènes clés sont désactivés et ils « se taisent ». Cette réaction en chaîne accélère encore la dérive épigénétique.
L’inflammation accélère le processus de vieillissement
L’inflammation intestinale liée à l’âge aggrave le problème. L’équipe a montré que même de légers signaux inflammatoires peuvent perturber l’équilibre du fer à l’intérieur des cellules et exercer un stress supplémentaire sur le métabolisme. Dans le même temps, la signalisation Wnt s’affaiblit, réduisant ainsi la capacité des cellules souches à rester actives et en bonne santé.
Ensemble, le déséquilibre en fer, l’inflammation et la réduction de la signalisation Wnt agissent comme un accélérateur de la dérive épigénétique. Pour cette raison, le vieillissement dans l’intestin pourrait commencer plus tôt et progresser plus rapidement que ne le pensaient les scientifiques.
Le vieillissement intestinal peut-il être ralenti ?
Malgré la complexité de ces processus, les résultats offrent un certain espoir. Dans des expériences en laboratoire utilisant des cultures organoïdes, des modèles intestinaux miniatures cultivés à partir de cellules souches, les chercheurs ont pu ralentir ou inverser partiellement la dérive épigénétique. Ils y sont parvenus en rétablissant l’absorption du fer ou en stimulant directement la signalisation Wnt.
Les deux approches ont réactivé les enzymes TET et permis aux cellules de recommencer à éliminer les méthylations excessives de l’ADN. “Cela signifie que le vieillissement épigénétique ne doit pas nécessairement être un état final fixe”, explique le Dr Anna Krepelova. “Pour la première fois, nous constatons qu’il est possible de modifier les paramètres du vieillissement qui se trouvent profondément dans le noyau moléculaire de la cellule.”
