Des scientifiques éliminent les cellules « zombies » et inversent les lésions hépatiques chez la souris
Les scientifiques de l’UCLA ont découvert un groupe nocif de cellules immunitaires qui s’accumulent discrètement dans les tissus vieillissants et dans le foie des personnes atteintes de stéatose hépatique. Lorsque ces cellules ont été éliminées chez la souris, l’inflammation a fortement diminué et les lésions hépatiques ont été inversées, même si les animaux ont continué à avoir un régime alimentaire malsain.
La recherche, publiée dans Vieillissement naturelse concentre sur la sénescence cellulaire, un processus déclenché par le stress dans lequel les cellules cessent de se diviser mais ne meurent pas. Ces cellules persistantes, souvent appelées « cellules zombies », restent actives dans les tissus et libèrent un flux constant de signaux inflammatoires qui peuvent endommager les cellules environnantes.
“Les cellules sénescentes sont assez rares, mais pensez-y comme à une voiture en panne sur la 405”, a déclaré Anthony Covarrubias, auteur principal de l’étude et membre du centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches à l’UCLA. “Une seule voiture en panne peut faire reculer la circulation sur des kilomètres. Imaginez maintenant cinq ou dix d’entre elles s’accumulant lentement. C’est ce que ces cellules font à un tissu : même un petit nombre provoque d’énormes perturbations.”
Résoudre le mystère des macrophages
Pendant des années, les chercheurs se sont demandé si les macrophages, les cellules immunitaires qui patrouillent dans le corps et nettoient les débris, pouvaient réellement devenir sénescentes. Beaucoup pensaient qu’ils ne le pouvaient pas. L’une des raisons de cette confusion est que les macrophages sains présentent déjà certaines des mêmes caractéristiques moléculaires que celles observées dans les cellules sénescentes, ce qui rend difficile la distinction entre les états normaux et dysfonctionnels.
L’équipe de l’UCLA a résolu ce problème en identifiant une signature moléculaire claire. Ils ont découvert que la combinaison de deux protéines, p21 et TREM2, marque de manière fiable les macrophages véritablement sénescents et qui ne fonctionnent plus correctement, tout en continuant à provoquer une inflammation dans les tissus voisins.
En utilisant ce marqueur, les chercheurs ont observé un changement radical avec l’âge. Chez les jeunes souris, seulement 5 % environ des macrophages hépatiques étaient sénescents. Chez les souris plus âgées, ce nombre s’élevait entre 60 et 80 %, ce qui correspond étroitement à l’augmentation de l’inflammation chronique du foie observée avec le vieillissement.
Le cholestérol comme déclencheur clé
Le vieillissement n’est pas le seul facteur à l’origine de cette accumulation. Les chercheurs ont découvert qu’un excès de cholestérol peut également pousser les macrophages vers un état sénescent. Lorsque des macrophages sains ont été exposés à des taux élevés de cholestérol LDL en laboratoire, ils ont arrêté de se diviser, ont commencé à libérer des protéines inflammatoires et ont présenté la même signature p21-TREM2.
“Physiologiquement, les macrophages peuvent gérer le métabolisme du cholestérol”, a déclaré Ivan Salladay-Perez, premier auteur de la nouvelle étude et étudiant diplômé du laboratoire de Covarrubias. “Mais dans un état chronique, c’est pathologique. Et quand on regarde la stéatose hépatique, qui est provoquée par la suralimentation et un excès de cholestérol dans le sang, cet excès de cholestérol semble être un facteur majeur de la population de macrophages sénescents.”
Cela soulève une possibilité plus large selon laquelle les régimes riches en graisses et en cholestérol pourraient accélérer le vieillissement biologique en favorisant la sénescence des macrophages non seulement dans le foie, mais également dans d’autres organes tels que le cerveau, le cœur et les tissus adipeux.
L’élimination des cellules sénescentes inverse les dommages au foie
Pour vérifier si l’élimination de ces cellules pourrait améliorer la santé, l’équipe a traité des souris avec ABT-263, un médicament conçu pour éliminer sélectivement les cellules sénescentes. Les effets ont été dramatiques. Chez les souris nourries avec un régime riche en graisses et en cholestérol, la taille du foie est passée d’environ 7 % du poids corporel à un pourcentage plus sain de 4 à 5 %. Le poids corporel a également diminué d’environ 25 %, passant d’environ 40 grammes à environ 30 grammes.
Les foies traités semblaient plus petits et plus sains, avec une couleur rouge normale, comparés aux foies hypertrophiés et jaunâtres observés chez les animaux non traités.
Les résultats suggèrent que l’élimination seule des macrophages sénescents peut produire des améliorations métaboliques majeures, même sans modifier le régime alimentaire. “C’est ce qui m’a impressionné”, a déclaré Salladay-Perez. “L’élimination des cellules sénescentes ne ralentit pas seulement la stéatose hépatique, elle l’inverse en fait.”
Preuves sur les maladies du foie chez l’homme
Pour déterminer si les résultats s’appliquent aux humains, les chercheurs ont analysé un ensemble de données génomiques existantes provenant de biopsies du foie humain. Ils ont constaté que la même signature de macrophages sénescents était significativement plus élevée dans les foies malades que dans les foies sains. Ceci suggère que la sénescence des macrophages pourrait également contribuer aux maladies hépatiques chroniques chez l’homme.
Le problème est particulièrement pressant à Los Angeles, où environ 30 à 40 % des résidents sont touchés par la stéatose hépatique, avec des taux encore plus élevés dans les communautés latino-américaines. Les options de traitement restent limitées et les outils de détection précoce font toujours défaut.
“Il s’agit d’une énorme crise de santé publique en préparation”, a déclaré Covarrubias, qui est également professeur adjoint de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire. “Nous constatons une stéatose hépatique chez des personnes de plus en plus jeunes. Nous sommes donc très heureux de faire des progrès pour comprendre ce qui la provoque et identifier les types de cellules que nous pourrions cibler.”
Vers de nouveaux traitements et un impact plus large
Bien que l’ABT-263 ait fonctionné chez la souris, il est trop toxique pour une utilisation généralisée chez l’homme. L’équipe de recherche prévoit de rechercher des composés plus sûrs capables d’éliminer sélectivement les macrophages sénescents sans effets secondaires nocifs.
Ils étudient également si des processus similaires se produisent dans d’autres maladies liées à l’âge. Dans le cerveau, par exemple, les microglies, qui sont les macrophages du système nerveux central, peuvent devenir sénescentes dans des conditions comme la maladie d’Alzheimer lorsqu’elles rencontrent de grandes quantités de débris cellulaires.
Un mécanisme commun du vieillissement et de la maladie
Les résultats soutiennent l’hypothèse géroscientifique, selon laquelle un seul processus sous-jacent du vieillissement peut être à l’origine de plusieurs maladies. Dans ce cas, l’accumulation de macrophages sénescents peut contribuer à des affections allant de la stéatose hépatique à l’athérosclérose, en passant par la maladie d’Alzheimer et le cancer.
“Si vous comprenez vraiment les mécanismes fondamentaux à l’origine de l’inflammation liée au vieillissement, vous pouvez cibler ces mêmes mécanismes pour traiter non seulement la stéatose hépatique, mais aussi l’athérosclérose, la maladie d’Alzheimer et le cancer”, a déclaré Salladay-Perez. “Tout revient à comprendre comment ces cellules apparaissent en premier lieu.”
L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health, la Glenn Foundation for Medical Research, l’American Federation for Aging Research et le UCLA-UCSD Diabetes Research Center.
