Les scientifiques ont peut-être enfin découvert comment la maladie d’Alzheimer se propage dans le cerveau
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par l’accumulation d’une protéine toxique appelée Tau, qui endommage et finit par tuer les cellules cérébrales. À mesure que cette protéine nocive pénètre dans de nouvelles zones du cerveau, la maladie progresse, entraînant une aggravation de la perte de mémoire et un déclin cognitif.
Aujourd’hui, les chercheurs ont découvert un acteur inattendu dans ce processus. Dans une étude sur des souris, ils ont découvert qu’une protéine cérébrale appelée Arc, qui aide normalement les neurones à communiquer, semble également aider la protéine Tau toxique à se propager des cellules cérébrales malades aux cellules saines.
Cette découverte ouvre la voie à une nouvelle stratégie possible pour ralentir la maladie d’Alzheimer. Plutôt que d’essayer d’éliminer complètement la protéine Tau, les futurs traitements pourraient l’empêcher d’atteindre les cellules cérébrales saines.
“Je suis enthousiasmé par le fait que nous ayons identifié une nouvelle façon de potentiellement arrêter la progression de la maladie d’Alzheimer”, déclare Jason Shepherd, PhD, professeur de neurobiologie à l’Université de santé de l’Utah et auteur principal de l’étude.
Les résultats ont été publiés dans la revue Cellule.
Comment Arc aide les Tau toxiques à voyager
Pour étudier comment la maladie d’Alzheimer se propage, les chercheurs ont comparé des modèles murins de la maladie avec et sans la protéine Arc. Leurs expériences ont montré qu’Arc est essentiel au déplacement de Tau toxique entre les neurones.
Dans des conditions normales, Arc joue un rôle important dans le fonctionnement cérébral. La protéine s’emballe dans de minuscules sacs liés à la membrane, appelés vésicules extracellulaires (VE), qui se déplacent d’un neurone à un autre en transportant des signaux cellulaires importants.
Les chercheurs ont découvert que le Tau toxique peut exploiter ce système de communication naturel. En s’attachant à Arc à l’intérieur de ces vésicules microscopiques, Tau est capable de passer d’un neurone en mauvaise santé à un neurone sain, où elle peut continuer à propager la maladie.
Tau rend les cellules cérébrales saines toxiques
Chaque neurone contient du Tau, mais dans la maladie d’Alzheimer, la protéine commence à s’agglutiner en gros enchevêtrements collants qui interfèrent avec le système de transport interne de la cellule avant de finalement tuer le neurone.
Mitali Tyagi, PhD, associé de recherche postdoctoral à l’Université de Washington à St. Louis et premier auteur de l’étude, qui a mené la recherche alors qu’il était étudiant diplômé en neurosciences au Shepherd Lab de l’Université de U Health, compare ces enchevêtrements à des « monstres de colle ».
“Ils se collent et bloquent le transport à l’intérieur du neurone”, explique Tyagi. “Mais ils peuvent se décomposer en monstres de colle plus petits, appelés graines de Tau, qui peuvent ensuite être transférées vers un nouveau neurone. Et une fois que cette graine de Tau entre en contact avec du Tau sain, elle est capable de la corrompre. Ainsi, la pathologie recommence dans un neurone sain.”
Dans le modèle murin de la maladie d’Alzheimer, l’équipe a découvert des vésicules extracellulaires contenant à la fois de l’Arc et du Tau « collant » dans le tissu cérébral. Ces vésicules étaient capables de pénétrer dans les cellules saines et de déclencher la formation de nouveaux enchevêtrements de Tau.
L’image a radicalement changé lorsque Arc a été supprimé. Les souris dépourvues de protéine avaient des vésicules extracellulaires contenant très peu de Tau, et la maladie ne pouvait plus se propager efficacement aux cellules cérébrales voisines.
“Lorsque nous avons supprimé Arc, nous avons constaté que le transfert de Tau était considérablement réduit”, explique Tyagi. “C’était presque fini.”
L’arc a des effets à la fois nocifs et utiles
Bien que bloquer l’Arc puisse sembler une stratégie thérapeutique évidente, les chercheurs ont découvert que la protéine joue également un rôle protecteur important au cours des premiers stades de la maladie.
En aidant les neurones à expulser l’excès de Tau toxique, Arc semble permettre aux cellules endommagées de survivre plus longtemps. Chez les souris sans Arc, la Tau toxique est restée piégée dans les neurones, provoquant la mort plus rapide des cellules déjà malades.
“Lorsque Arc est absent, Tau est piégé à l’intérieur des neurones et s’accumule à des niveaux toxiques. Lorsque Arc est présent, Tau peut être libéré dans des vésicules extracellulaires. Bien que cela aide à réduire l’accumulation de Tau dans le neurone d’origine, le Tau libéré peut être absorbé par les neurones sains voisins, favorisant ainsi la propagation de la pathologie”, explique Tyagi.
Ces résultats suggèrent que le traitement le plus efficace n’est peut-être pas d’empêcher les cellules malades de libérer du Tau. Au lieu de cela, il serait peut-être préférable d’empêcher ces vésicules extracellulaires toxiques de pénétrer dans les neurones sains.
Une nouvelle cible potentielle pour les thérapies contre la maladie d’Alzheimer
Les chercheurs ont également découvert des vésicules extracellulaires contenant à la fois Arc et Tau dans le tissu cérébral humain, ce qui suggère que le même mécanisme pourrait exister chez l’homme. Cependant, ils soulignent que des recherches supplémentaires sont nécessaires avant qu’un traitement potentiel ne parvienne aux patients.
“La plupart des travaux que nous avons effectués concernent des souris, pas des humains”, explique Shepherd. “Nous avons des indices selon lesquels ce qui se passe chez ces souris pourrait également se produire chez les humains, mais nous ne le savons pas encore. Et nous sommes loin de dire que nous développons un traitement pour quoi que ce soit. Mais cela pourrait ouvrir de nouvelles voies pour en arriver là.”
Une possibilité prometteuse serait d’intercepter les vésicules extracellulaires contenant Tau après qu’elles aient quitté les neurones malades mais avant qu’elles n’atteignent les neurones sains. Même si une telle approche ne permettrait pas d’inverser les lésions cérébrales existantes, elle pourrait potentiellement ralentir ou empêcher la propagation de la maladie d’Alzheimer.
“Si nous pouvions cibler ces véhicules électriques particuliers, ce serait une stratégie thérapeutique très utile”, explique Shepherd. “Pour une personne atteinte d’Alzheimer ou de démence à un stade précoce, si nous pouvions arrêter la propagation, nous pourrions alors prévenir d’autres dommages et un déclin cognitif.”
L’étude, intitulée “Arc médie la transmission intercellulaire de la tau via des vésicules extracellulaires”, a été publiée dans Cellule.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, notamment le Director’s Office Transformative Research Award (R01 NS115716), le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (DSPAN F99) et le National Institute on Aging (AG073236), le Chan-Zuckerberg Initiative Ben Barres Early Acceleration Award, l’Alzheimer’s Association, le McKnight Brain Disorders Award, le fonds Jon M. Huntsman Presidential Endowed Chair, le Max Planck Society, AIRC IG 26229, PRIN 2022EMZJL4, la Rainwater Foundation, la Fondation JPB et le Cure Alzheimer Fund. Le centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer du Massachusetts, soutenu par le National Institute on Aging (P30AG062421), a fourni des échantillons humains.
Shepherd est co-fondateur de VNV, LLC, détient des actions et est consultant pour Aera Therapeutics, Inc., qui détient des licences de propriété intellectuelle et de brevets incluant les capsides Arc.
