Un médicament expérimental inverse la stéatose hépatique grave en réparant l’intestin
Un médicament expérimental développé par Michigan Medicine a montré sa capacité à inverser une grave maladie du foie gras lors d’études animales en rétablissant la santé intestinale. Les résultats, publiés dans Le Journal d’Investigation Cliniquesuggèrent que cibler la connexion entre l’intestin et le foie pourrait offrir une nouvelle approche prometteuse pour traiter la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH).
MASH est une forme grave de stéatose hépatique qui touche environ 7 % des personnes dans le monde. Elle peut évoluer vers une cirrhose, un cancer du foie et une insuffisance hépatique, mais les options thérapeutiques efficaces restent limitées.
Le composé expérimental, connu sous le nom de DT-109, est un tripeptide à base de glycine. Les chercheurs ont découvert qu’il inversait le MASH dans des modèles animaux en interrompant un processus biologique nocif reliant l’intestin et le foie.
“Nous voyons des preuves claires que le DT-109 protège la barrière épithéliale intestinale, réduisant ainsi l’afflux systémique de produits microbiens nocifs censés contribuer au développement et à la progression du MASH”, a déclaré Eugene Chen, MD, Ph.D., auteur principal de l’étude et professeur Frederick GL Huetwell de médecine cardiovasculaire à la faculté de médecine de l’Université du Michigan.
“Ce composé présente des avantages pour le système gastro-intestinal et présente un grand potentiel en tant que traitement du MASH.”
Comment les bactéries intestinales peuvent provoquer des maladies du foie
Des études antérieures du laboratoire de Chen avaient déjà montré que le DT-109 pouvait améliorer le MASH chez les animaux. La nouvelle recherche explique comment le composé produit ces avantages.
L’équipe a d’abord identifié un contributeur majeur à la maladie : une prolifération de la bactérie Clostridium perfringensqui génère de l’ammoniac dans l’intestin.
Des niveaux élevés d’ammoniac endommagent la muqueuse du tube digestif, affaiblissant ainsi la barrière intestinale. Une fois cette barrière protectrice compromise, des produits microbiens nocifs peuvent pénétrer dans la circulation sanguine, atteindre le foie et déclencher des réponses immunitaires inflammatoires, notamment une activation excessive des lymphocytes T CD8+.
Grâce à une série d’expériences, les chercheurs ont découvert que le DT-109 perturbait cette chaîne d’événements, contribuant ainsi à restaurer la santé de l’intestin et du foie.
DT-109 restaure la barrière intestinale
Chez les souris et les primates non humains, le DT-109 a réduit Clostridium perfringens niveaux et diminution de la production d’ammoniac dans les intestins. En conséquence, la barrière intestinale est devenue plus forte, limitant le mouvement des substances nocives de l’intestin vers l’organisme.
Les résultats ont été particulièrement encourageants chez les primates non humains, dont la biologie hépatique et le microbiote intestinal ressemblent davantage à ceux des humains. Chez ces animaux, le DT-109 a réduit l’inflammation du foie et amélioré de manière significative la gravité du MASH.
« Le DT-109 relie la modulation du microbiote à la protection du foie en rétablissant l’intégrité de la barrière intestinale et en limitant la translocation systémique de l’ammoniac et d’autres produits microbiens pro-inflammatoires dans l’axe intestin-foie », a déclaré Jifeng Zhang, Ph.D., co-auteur et professeur-chercheur en médecine cardiovasculaire à la faculté de médecine de l’UM.
“Nous avons également constaté que le DT-109 agit principalement dans le tractus gastro-intestinal, mais que sa portée s’étend beaucoup plus loin.”
Avantages potentiels au-delà de MASH
Les chercheurs pensent que le DT-109 pourrait avoir d’autres utilisations que le traitement de la stéatose hépatique.
Des études antérieures ont montré que le composé pouvait réduire la formation de plaques d’athérosclérose et prévenir la calcification vasculaire chez les primates non humains, ce qui suggère qu’il pourrait également devenir un traitement contre les maladies cardiovasculaires.
Étant donné que la dégradation de la barrière intestinale a également été associée à plusieurs troubles digestifs, l’équipe pense que le DT-109 pourrait éventuellement être exploré comme traitement pour des affections telles que les maladies inflammatoires de l’intestin (MII).
Les recherches futures se concentreront sur les tests supplémentaires nécessaires pour faire passer le DT-109 aux essais cliniques et évaluer sa sécurité et son efficacité chez l’homme.
« Cette étude présente de nouvelles preuves sur la pathogenèse du MASH et suscite l’enthousiasme quant à une voie thérapeutique à explorer pour une maladie qui reste difficile à traiter », a déclaré Elliot Tapper, MD, directeur académique de l’hépatologie à Michigan Medicine.
“Ce dont les patients atteints de MASH ont besoin, c’est d’une thérapie sûre et efficace capable d’améliorer leur santé hépatique et cardiaque – bien sûr, nous sommes enthousiasmés par ces développements.”
Les autres auteurs incluent Yang Zhao, Ph.D., Ying Zhao MS et Yanhong Guo, MD., Ph.D., tous de l’Université du Michigan. Des co-auteurs supplémentaires sont répertoriés dans l’étude publiée.
Financement et divulgations
Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang et Y. Eugene Chen sont les inventeurs de la demande de brevet (Tripeptides et traitement des troubles métaboliques, cardiovasculaires et inflammatoires).
Chen est également l’inventeur du DT-109. L’Université du Michigan a breveté le composé et l’a autorisé à Diapin Therapeutics. Chen et l’université détiennent une participation dans l’entreprise. Diapin Therapeutics a fourni le DT-109 pour l’étude et continue de développer le composé.
Le protocole d’étude impliquant des humains, toutes les modifications et le formulaire de consentement éclairé ont été examinés et approuvés par les comités d’examen institutionnel de chaque site, y compris le premier hôpital affilié de l’université Jiaotong de Xi’an (numéro d’approbation : XJTU1AF2023LSK330), le comité d’examen institutionnel de l’université de Jinan (numéro d’approbation : 2016-017) et l’Université de Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (numéro d’approbation : UW). 20-700). Tous les protocoles expérimentaux impliquant des primates non humains ont été approuvés par le comité de protection des animaux de laboratoire de l’université Jiaotong de Xi’an (numéro d’approbation : 20191278) et le comité institutionnel de protection et d’utilisation des animaux de Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (numéro d’approbation : 201901). L’étude a été réalisée conformément au Guide des National Institutes of Health pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire.
