L’IA aide les scientifiques de Stanford à découvrir « l’Ozempic naturel » sans les effets secondaires habituels
Les chercheurs de Stanford Medicine ont identifié une molécule naturelle qui peut supprimer l’appétit et réduire le poids corporel d’une manière qui ressemble au sémaglutide, l’ingrédient actif d’Ozempic. Dans les études animales, la molécule a également semblé éviter plusieurs problèmes associés au médicament, notamment les nausées, la constipation et une perte musculaire importante.
La molécule, connue sous le nom de BRP, agit selon une voie métabolique différente mais liée et active un groupe distinct de neurones dans le cerveau. Cette distinction pourrait en faire un outil plus précis pour contrôler l’appétit et le poids corporel.
Une approche plus ciblée du contrôle de l’appétit
“Les récepteurs ciblés par le sémaglutide se trouvent dans le cerveau mais aussi dans l’intestin, le pancréas et d’autres tissus”, a déclaré Katrin Svensson, PhD, professeur adjoint de pathologie. “C’est pourquoi Ozempic a des effets étendus, notamment le ralentissement du mouvement des aliments dans le tube digestif et la diminution du taux de sucre dans le sang. En revanche, le BRP semble agir spécifiquement dans l’hypothalamus, qui contrôle l’appétit et le métabolisme.”
L’hypothalamus est une petite région située au plus profond du cerveau qui aide à réguler la faim, la température corporelle, l’activité hormonale et la consommation d’énergie. Parce que le BRP semble agir principalement dans cette zone, il peut influencer l’appétit sans produire autant d’effets ailleurs dans le corps.
Svensson a cofondé une société qui prévoit de commencer prochainement des essais cliniques de la molécule chez l’homme.
Svensson est l’auteur principal de la recherche, publiée le 5 mars dans Nature. La chercheuse principale Laetitia Coassolo, PhD, est l’auteur principal de l’étude.
L’intelligence artificielle révèle des peptides cachés
La découverte dépendait en grande partie de l’intelligence artificielle, qui a permis aux chercheurs de rechercher des protéines appartenant à un groupe connu sous le nom de prohormones.
Les prohormones sont des molécules précurseurs inactives. Ils ne remplissent leur fonction biologique finale que lorsque les enzymes les coupent en fragments plus petits appelés peptides. Certains de ces peptides agissent alors comme des hormones, transmettant des signaux qui influencent le métabolisme, l’appétit et d’autres processus complexes dans le cerveau et dans tout le corps.
Une seule prohormone peut être coupée de plusieurs manières différentes, produisant ainsi de nombreux peptides possibles. Trouver celles qui sont biologiquement importantes est difficile car les véritables hormones peptidiques sont relativement rares et peuvent être enfouies parmi un grand nombre de fragments ordinaires créés lors du traitement et de la dégradation normales des protéines.
Les méthodes de laboratoire traditionnelles peuvent isoler et identifier les peptides, mais le processus peut produire d’énormes quantités de données. Les chercheurs devront peut-être trier des centaines de milliers de molécules pour trouver les quelques-unes qui ont des effets significatifs.
À la recherche de nouveaux signaux métaboliques
L’équipe s’est concentrée sur une enzyme appelée prohormone convertase 1/3. Cette enzyme coupe les prohormones au niveau de séquences d’acides aminés spécifiques et a déjà été associée à l’obésité chez l’homme.
L’un des peptides produits grâce à ce processus est le peptide 1 de type glucagon, ou GLP-1. Le GLP-1 aide à réguler la faim et la glycémie, et le sémaglutide agit en copiant ses effets dans l’organisme.
Les chercheurs ont estimé que la même enzyme pourrait produire d’autres peptides qui influencent l’équilibre énergétique et l’appétit. Pour les retrouver, ils se sont tournés vers l’intelligence artificielle.
Prédicteur de peptides
Plutôt que d’extraire manuellement les protéines et les peptides des tissus, puis d’utiliser des méthodes telles que la spectrométrie de masse pour identifier un grand nombre de molécules, les chercheurs ont créé un algorithme informatique appelé Peptide Predictor.
Le programme a recherché dans l’ensemble des 20 000 gènes codant pour les protéines humaines les types de sites où les prohormones convertases coupent généralement les protéines. Les chercheurs ont ensuite restreint la recherche aux gènes qui produisent des protéines sécrétées à l’extérieur de la cellule, une caractéristique commune des hormones, et qui contiennent au moins quatre sites de clivage possibles.
Ce processus a réduit le champ à 373 prohormones, donnant à l’équipe un groupe beaucoup plus gérable pour enquêter.
“L’algorithme était absolument essentiel à nos découvertes”, a déclaré Svensson.
Peptide Predictor a estimé que la prohormone convertase 1/3 pourrait produire 2 683 peptides distincts à partir de ces 373 protéines. Coassolo et Svensson se sont ensuite concentrés sur les séquences qui semblaient les plus susceptibles d’affecter le cerveau.
Ils ont sélectionné 100 peptides, dont le GLP-1, et testé s’ils pouvaient stimuler les cellules de type neurone cultivées en laboratoire.
Un petit peptide avec un effet démesuré
Comme prévu, le GLP-1 a fortement activé les cellules neuronales, augmentant leur activité jusqu’à trois fois le niveau observé dans les cellules témoins non traitées.
Un peptide beaucoup plus petit a produit une réponse encore plus spectaculaire. Fabriqué à partir de seulement 12 acides aminés, il a décuplé l’activité neuronale par rapport aux témoins.
Les chercheurs ont nommé le peptide BRP d’après sa prohormone parente, spécifique neuronale inductible 2 par le BPM/acide rétinoïque, ou BRINP2 (peptide lié à BRINP2).
Les acides aminés sont les éléments de base des protéines et des peptides. Une molécule contenant seulement 12 d’entre elles est extrêmement petite par rapport à la plupart des protéines de taille normale, mais BRP a produit la réponse la plus forte lors des tests cellulaires initiaux.
La consommation alimentaire a chuté jusqu’à 50 %
Les chercheurs ont ensuite testé le BRP sur des souris maigres et des mini-porcs (qui reflètent plus fidèlement le métabolisme et les habitudes alimentaires humaines que les souris).
Une injection intramusculaire administrée avant le repas réduit la consommation de nourriture au cours de l’heure suivante jusqu’à 50 % chez les deux espèces.
L’équipe a également administré des injections quotidiennes de BRP à des souris obèses pendant 14 jours. En moyenne, les animaux traités ont perdu 3 grammes, la quasi-totalité de la réduction provenant de la graisse corporelle. Les souris du groupe témoin ont pris environ 3 grammes au cours de la même période.
Les souris traitées ont également montré une meilleure tolérance au glucose et à l’insuline. Ces mesures reflètent l’efficacité avec laquelle le corps régule la glycémie et réagit à l’insuline, l’hormone qui aide à déplacer le glucose de la circulation sanguine vers les cellules.
Aucun signe clair d’effets secondaires courants
Les tests comportementaux n’ont révélé aucune différence significative entre les animaux traités et non traités en termes de mouvements, de consommation d’eau, de comportement anxieux ou de production fécale.
L’absence de changements dans la production fécale était particulièrement remarquable car le sémaglutide peut ralentir la digestion et provoquer de la constipation. Les chercheurs n’ont pas non plus observé de réactions liées aux nausées ou à une perte musculaire importante associée à certains traitements de perte de poids existants.
Des mesures supplémentaires de l’activité cérébrale et des fonctions corporelles ont montré que le BRP agit par des voies métaboliques et neuronales différentes de celles activées par le GLP-1 ou le sémaglutide.
Ces résultats suggèrent que le BRP pourrait réduire l’appétit par une voie biologique plus ciblée, bien que les résultats restent limités aux animaux.
Questions avant les tests sur les humains
Les chercheurs travaillent actuellement à identifier les récepteurs de surface cellulaire qui s’attachent au BRP. Les récepteurs sont des structures moléculaires qui reçoivent des signaux provenant d’hormones, de médicaments et d’autres messagers chimiques. Déterminer quel récepteur BRP utilise aidera les scientifiques à comprendre exactement comment le peptide modifie l’appétit et le métabolisme.
L’équipe souhaite également cartographier la séquence complète des événements qui se produisent après que BRP se soit lié à sa cible.
Un autre défi est la durée. Les petits peptides sont souvent rapidement décomposés dans l’organisme, ce qui peut réduire leurs effets. Les chercheurs étudient les moyens de prolonger la durée de vie du BRP afin que, s’il finit par fonctionner chez les humains, il puisse être administré selon un calendrier plus pratique.
“Le manque de médicaments efficaces pour traiter l’obésité chez l’homme est un problème depuis des décennies”, a déclaré Svensson. “Rien de ce que nous avons testé auparavant n’est comparable à la capacité du sémaglutide à diminuer l’appétit et le poids corporel. Nous sommes très impatients de savoir s’il est sûr et efficace chez l’homme.”
Des chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley ; l’Université du Minnesota ; et l’Université de la Colombie-Britannique ont contribué aux travaux.
L’étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 et GM113854), le programme de recherche translationnelle SPARK de Stanford, Stanford Bio-X, le Stanford Maternal and Child Health Research Institute, l’American Heart Association, une bourse de recherche du doyen de médecine de Stanford, la Fondation Carlsberg et la Wu Tsai Human Performance Alliance.
Svensson et Coassolo sont les inventeurs de brevets concernant les peptides BRP pour les troubles métaboliques. Svensson est co-fondateur de Merrifield Therapeutics.
