Une dose unique a inversé les symptômes de type autistique chez des souris adultes en quelques heures

Des recherches antérieures ont montré que même une légère inflammation au milieu de la grossesse peut affecter le développement de la progéniture. Les conséquences signalées incluent des comportements de type autistique, une croissance cérébrale inhabituelle, des convulsions et une plus grande sensibilité aux sons ordinaires, au toucher et à d’autres expériences sensorielles. Ces effets peuvent persister jusqu’à l’âge adulte.

Dans la nouvelle étude, publiée dans Communications naturellesles scientifiques de l’UCLA ont découvert qu’une dose de rapamycine améliorait la communication cérébrale et le comportement des souris affectées en deux heures environ. Cette réponse a été beaucoup trop rapide pour que le médicament ait pu réparer les changements physiques sous-jacents dans le cerveau provoqués par l’inflammation maternelle.

Une réponse cérébrale rapide mais temporaire

Les chercheurs ont souligné que la rapamycine ne devrait pas être considérée comme un traitement pratique pour ces symptômes chez l’homme. Ses avantages étaient temporaires, une utilisation répétée peut être toxique et l’étude a été menée sur des souris. Au lieu de cela, la réponse rapide a permis de révéler des processus biologiques qui pourraient guider le développement de thérapies plus sûres et plus ciblées.

“Le niveau de normalisation fonctionnelle atteint au cours de cette courte période suggère de nouveaux mécanismes par lesquels d’éventuels traitements pourraient agir”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Harley Kornblum, directeur du centre de recherche sur les déficiences intellectuelles et développementales de l’UCLA à l’Institut Semel pour les neurosciences et le comportement humain. “Cela suggère que le cerveau adulte pourrait être plus adaptable que nous le pensions, même lorsque les changements structurels sous-jacents du développement précoce sont toujours présents. Cela nous oriente vers les circuits fonctionnels du cerveau, et pas seulement vers sa structure physique, comme cible pour de futures approches thérapeutiques.”

Des études antérieures ont montré que les enfants nés de mères souffrant d’inflammation pendant la grossesse pourraient avoir une plus grande probabilité de développer des traits associés à l’autisme. Ceux-ci peuvent inclure un comportement répétitif, des difficultés d’interaction sociale, une croissance cérébrale élargie et une altération du traitement sensoriel qui persiste plus tard dans la vie.

La rapamycine a également produit des améliorations dans des études antérieures sur l’autisme chez la souris. Le médicament agit en partie en réduisant l’activité de la voie mTOR, un système de signalisation biologique qui régule la croissance et la prolifération cellulaire. L’activité excessive de mTOR a été associée à certaines conditions liées à l’autisme.

Cependant, les scientifiques ne savaient pas si les effets cérébraux provoqués par l’inflammation maternelle pouvaient encore être modifiés à l’âge adulte. Il était également incertain si la rapamycine agissait en réparant progressivement la structure du cerveau ou en produisant des changements plus rapides dans le fonctionnement des circuits cérébraux.

Modélisation de l’inflammation pendant la grossesse

Pour enquêter, les chercheurs ont exposé des souris gravides à un léger stimulus inflammatoire au début de la grossesse. La dose était suffisamment faible pour que les mères ne tombent pas gravement malades.

Leur progéniture a ensuite développé une inflammation persistante du cerveau et du reste du corps. Ils ont également montré une légère prolifération cérébrale, une signalisation excessive via la voie mTOR, une communication mal organisée à travers les réseaux cérébraux fonctionnels et des comportements associés à l’autisme.

Les chercheurs ont ensuite administré à la progéniture adulte une dose unique de rapamycine. Des améliorations sont apparues dans presque toutes les mesures examinées.

Les neurones qui avaient été inhabituellement actifs ont commencé à fonctionner plus normalement. Les animaux sont devenus moins vulnérables aux convulsions. Les régions du cerveau qui ne communiquaient pas correctement se sont transformées en schémas plus typiques. Les comportements répétitifs, la sensibilité sensorielle et les réponses excessives aux entrées sensorielles ont également diminué.

Tous ces changements sont apparus en deux heures environ. Étant donné que le remodelage physique des synapses cérébrales prend généralement plus de temps, les scientifiques ont conclu que la rapamycine modifiait la fonction cérébrale plutôt que de reconstruire la structure sous-jacente du cerveau.

“Ces résultats recadrent la façon dont les symptômes associés à l’autisme pourraient être traités. Si le cerveau adulte reste capable de normalisation fonctionnelle, alors certaines caractéristiques de l’autisme pourraient être traitées avec succès sans qu’il soit nécessaire de corriger les différences structurelles sous-jacentes”, a déclaré le premier auteur de l’article, le Dr Janel Le Belle, professeur agrégé au département de neurochirurgie de l’UCLA.

Activité neuronale rééquilibrée par la rapamycine

Pour déterminer comment le médicament agissait si rapidement, l’équipe a analysé l’activité des gènes dans les cellules cérébrales avant et après le traitement.

La rapamycine a inversé les schémas anormaux d’expression génétique impliquant l’autisme, l’épilepsie et le fonctionnement des canaux ioniques. Les effets les plus forts sont apparus dans les neurones excitateurs, qui stimulent l’activité des réseaux cérébraux.

Cela suggère que le médicament a rapidement rétabli un équilibre plus sain dans l’excitabilité neuronale plutôt que de réparer les différences structurelles formées au début du développement.

Les résultats indiquent plusieurs cibles possibles pour de futurs traitements, notamment l’activité de la voie mTOR, l’organisation des réseaux cérébraux et l’équilibre de l’excitation entre les neurones. De telles approches pourraient potentiellement traiter des symptômes spécifiques de l’autisme, notamment l’hyperréactivité sensorielle, courante et souvent difficile à traiter.

Pourquoi la rapamycine n’est pas le traitement

Le Dr Neil Harris, co-auteur principal et professeur au département de neurochirurgie de l’UCLA, a averti que les avantages ne duraient pas. Les chercheurs ont également constaté que le traitement quotidien devenait moins efficace après plusieurs semaines, à mesure que les souris développaient une tolérance.

Ces limitations, combinées à la toxicité potentielle de la rapamycine et au fait que les résultats proviennent d’expérimentations animales, rendent le médicament impropre à une utilisation généralisée chez l’homme.

“Cela pointe vers de nouvelles cibles thérapeutiques telles que la neuromodulation des circuits sensoriels ou l’équilibrage de l’inhibition et de l’excitation neuronales, plutôt que vers la rapamycine elle-même en tant que traitement”, a déclaré Harris.

Points clés à retenir

• Chez la souris, l’inflammation pendant la grossesse a provoqué des changements durables de l’activité cérébrale et du comportement, semblables à ceux de l’autisme, ce qui indique qu’une perturbation immunitaire précoce peut influencer le développement du cerveau jusqu’à l’âge adulte.
• Une dose de rapamycine a rapidement amélioré l’hyperactivité cérébrale, la susceptibilité aux crises, la sensibilité sensorielle, les comportements répétitifs et la communication anormale entre les réseaux cérébraux.
• La réponse rapide suggère que certains changements fonctionnels liés à l’autisme peuvent rester modifiables à l’âge adulte, même lorsque des différences physiques dans la structure cérébrale sont encore présentes.
• Les effets de la rapamycine étaient temporaires et les traitements répétés devenaient moins efficaces. Sa toxicité et la nature animale de la recherche signifient qu’il est peu probable qu’il devienne un traitement largement utilisé, mais les résultats pourraient aider les scientifiques à identifier des cibles thérapeutiques plus sûres.