Les cellules immunitaires « furtives » du MIT pourraient changer à jamais le traitement du cancer
Les scientifiques ont créé une nouvelle forme plus avancée de thérapie immunitaire contre le cancer en utilisant des cellules modifiées connues sous le nom de cellules CAR-NK (natural killer). Comme les cellules CAR-T, ces cellules immunitaires modifiées peuvent être programmées pour reconnaître et attaquer le cancer, mais elles s’appuient sur un type différent de cellules immunitaires qui ciblent naturellement les cellules anormales ou infectées.
Une équipe du MIT et de la Harvard Medical School a maintenant développé un moyen plus efficace de concevoir des cellules CAR-NK qui réduit considérablement le risque que le système immunitaire de l’organisme les rejette. Le rejet immunitaire est l’une des plus grandes limites des thérapies cellulaires, affaiblissant souvent leur efficacité.
Cette innovation pourrait également permettre de produire des traitements CAR-NK « prêts à l’emploi » disponibles immédiatement après le diagnostic, plutôt que d’attendre des semaines pour obtenir des cellules conçues sur mesure. Les méthodes de fabrication traditionnelles des CAR-NK et des CAR-T nécessitent généralement plusieurs semaines avant que les patients puissent commencer le traitement.
“Cela nous permet de réaliser une ingénierie en une étape des cellules CAR-NK qui peuvent éviter le rejet par les cellules T de l’hôte et d’autres cellules immunitaires. Et elles tuent mieux les cellules cancéreuses et sont plus sûres”, explique Jianzhu Chen, professeur de biologie au MIT, membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer et l’un des auteurs principaux de l’étude.
Lors de tests utilisant des souris dotées d’un système immunitaire humanisé, les cellules nouvellement conçues ont réussi à détruire la plupart des cellules cancéreuses tout en évitant les attaques des propres défenses immunitaires de l’hôte.
Rizwan Romee, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et au Dana-Farber Cancer Institute, est également l’un des auteurs principaux de l’article, publié dans Communications naturelles. L’auteur principal de l’étude est Fuguo Liu, chercheur postdoctoral à l’Institut Koch et chercheur à Dana-Farber.
Échapper au système immunitaire
Les cellules tueuses naturelles (NK) constituent un élément essentiel de la défense immunitaire intégrée de l’organisme, responsables de l’identification et de la destruction des cellules cancéreuses et infectées par des virus. Ils éliminent ces menaces grâce à un processus appelé dégranulation, qui libère une protéine appelée perforine. Cette protéine perce la membrane des cellules cibles, entraînant leur mort.
Pour produire des cellules CAR-NK à des fins de traitement, les médecins prélèvent généralement un échantillon de sang sur le patient. Les cellules NK sont ensuite extraites et modifiées pour exprimer une protéine spécialisée appelée récepteur d’antigène chimérique (CAR), conçue pour cibler des marqueurs spécifiques présents sur les cellules cancéreuses.
Une fois modifiées, les cellules doivent se multiplier en laboratoire pendant plusieurs semaines avant qu’il y en ait suffisamment pour être réinfusées au patient. Le même processus général est utilisé pour les thérapies cellulaires CAR-T, dont certaines ont déjà été approuvées pour traiter les cancers du sang comme le lymphome et la leucémie. Cependant, les thérapies CAR-NK sont toujours testées dans le cadre d’essais cliniques.
Parce que cultiver suffisamment de cellules CAR-NK personnalisées prend du temps et que les cellules du patient ne sont pas toujours suffisamment saines pour une utilisation fiable, les scientifiques ont exploré une alternative : créer des cellules NK à partir de donneurs sains. Ces cellules dérivées de donneurs pourraient être produites en masse et stockées pour une utilisation rapide. Le défi, cependant, est que le système immunitaire du receveur identifie souvent les cellules du donneur comme étant étrangères et les détruit avant qu’elles ne puissent attaquer le cancer.
Dans leurs dernières recherches, l’équipe du MIT a cherché à résoudre ce problème en aidant les cellules NK à « se cacher » de la détection immunitaire. Leurs expériences ont montré que l’élimination des protéines de surface connues sous le nom de molécules HLA de classe 1 permettait aux cellules NK d’éviter les attaques des cellules T du système immunitaire de l’hôte. Ces protéines agissent normalement comme des marqueurs d’identité qui indiquent au système immunitaire si une cellule appartient à l’organisme.
Pour tirer parti de ces connaissances, les chercheurs ont ajouté une séquence de siARN (ARN interférent court) qui inhibe les gènes responsables de la production des protéines HLA de classe 1. Parallèlement à cette modification génétique, ils ont introduit le gène CAR lui-même et un autre gène codant pour PD-L1 ou HLA-E (SCE) à chaîne unique, qui contribuent tous deux à renforcer les capacités de lutte contre le cancer des cellules NK.
Tous ces composants génétiques ont été combinés en une seule construction d’ADN, ce qui a permis à l’équipe de convertir efficacement les cellules NK du donneur en cellules CAR-NK immunitairement évasives. En utilisant cette méthode, ils ont conçu des cellules qui ciblent le CD-19, une protéine couramment présente sur les cellules B malignes des patients atteints de lymphome.
Cellules NK libérées
Les chercheurs ont testé ces cellules CAR-NK chez des souris dotées d’un système immunitaire semblable à celui de l’humain. Ces souris ont également reçu une injection de cellules de lymphome.
Les souris qui ont reçu des cellules CAR-NK avec la nouvelle construction ont maintenu la population de cellules NK pendant au moins trois semaines, et les cellules NK ont pu presque éliminer le cancer chez ces souris. Chez les souris ayant reçu soit des cellules NK sans modifications génétiques, soit des cellules NK avec uniquement le gène CAR, les cellules immunitaires de l’hôte ont attaqué les cellules NK du donneur. Chez ces souris, les cellules NK sont mortes en deux semaines et le cancer s’est propagé de manière incontrôlée.
Les chercheurs ont également découvert que ces cellules CAR-NK modifiées étaient beaucoup moins susceptibles d’induire le syndrome de libération de cytokines – un effet secondaire courant des traitements d’immunothérapie, qui peut entraîner des complications potentiellement mortelles.
En raison du profil de sécurité potentiellement meilleur des cellules CAR-NK, Chen prévoit qu’elles pourraient éventuellement être utilisées à la place des cellules CAR-T. Pour toutes les cellules CAR-NK actuellement en cours de développement pour cibler le lymphome ou d’autres types de cancer, il devrait être possible de les adapter en ajoutant la construction développée dans cette étude, dit-il.
Les chercheurs espèrent maintenant mener un essai clinique de cette approche, en collaboration avec des collègues de Dana-Farber. Ils travaillent également avec une entreprise de biotechnologie locale pour tester les cellules CAR-NK afin de traiter le lupus, une maladie auto-immune qui amène le système immunitaire à attaquer les tissus et organes sains.
La recherche a été financée, en partie, par Skyline Therapeutics, le Koch Institute Frontier Research Program par le biais du Kathy and Curt Marble Cancer Research Fund et du Elisa Rah Memorial Fund, de la Claudia Adams Barr Foundation et de la subvention (de base) de soutien de l’Institut Koch de l’Institut national du cancer.
