Ils ont découvert les centres d’énergie cachés du cancer et ont appris à les faire fondre.

Leur étude, publiée dans Communications naturellesrévèle que l’ARN, généralement connu pour transmettre des messages génétiques, peut être détourné pour construire des « centres de gouttelettes » semblables à un liquide à l’intérieur du noyau cellulaire. Ces gouttelettes agissent comme des centres de commande qui activent les gènes liés à la croissance. L’équipe a non seulement observé ce phénomène, mais a également développé un commutateur moléculaire capable de dissoudre ces centres à la demande, coupant ainsi le mécanisme de croissance du cancer en son sein.

L’ARN devient le constructeur du cancer

Les chercheurs se sont concentrés sur un cancer du rein rare appelé carcinome rénal à translocation (tRCC), qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes et qui manque actuellement de traitements efficaces. Ce cancer résulte d’oncofusions de TFE3, des gènes hybrides anormaux créés lorsque les chromosomes se brisent et fusionnent incorrectement.

Jusqu’à présent, les scientifiques ne comprenaient pas pleinement comment ces protéines de fusion rendaient le tRCC si agressif. L’équipe Texas A&M a découvert que les fusions font appel à l’ARN pour servir de cadre structurel. Au lieu de simplement transmettre des messages, les molécules d’ARN s’assemblent en condensats ressemblant à des gouttelettes qui regroupent les molécules vitales. Ces gouttelettes agissent alors comme des centres de transcription, activant les gènes qui favorisent la croissance tumorale.

“L’ARN lui-même n’est pas seulement un messager passif, mais un acteur actif qui aide à construire ces condensats”, a déclaré Yun Huang, PhD, professeur au Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology et auteur principal.

L’équipe a également identifié une protéine de liaison à l’ARN appelée PSPC1, qui stabilise ces gouttelettes et les rend encore plus efficaces dans la formation de tumeurs.

Cartographier la machinerie cachée du cancer

Pour découvrir le fonctionnement de ce processus, les chercheurs ont utilisé une suite d’outils de biologie moléculaire de pointe :

• Édition génétique CRISPR pour « étiqueter » les protéines de fusion dans les cellules cancéreuses dérivées du patient, leur permettant de suivre exactement où vont ces protéines.
• SLAM-séquenceune méthode de séquençage de nouvelle génération qui mesure l’ARN nouvellement produit, montrant quels gènes sont activés ou désactivés lors de la formation des gouttelettes.
• CUT&Tag et RIP-seq pour cartographier l’endroit où les protéines de fusion se lient à l’ADN et à l’ARN, révélant ainsi leurs cibles précises.
• Protéomique pour cataloguer les protéines extraites dans les gouttelettes – identifiant PSPC1 comme un partenaire clé.

En superposant ces techniques, les chercheurs ont dressé l’image la plus claire à ce jour de la façon dont les oncofusions TFE3 détournent l’ARN pour construire les centres de croissance du cancer.

Dissoudre les centres qui alimentent les tumeurs

La découverte seule ne suffisait pas. L’équipe voulait savoir : si les gouttelettes sont le moteur du cancer, pouvons-nous les arrêter ?

Pour tester cela, ils ont conçu un outil chimiogénétique basé sur des nanocorps – essentiellement un commutateur moléculaire de conception. Voici comment cela fonctionne :

• Un nanocorps (un fragment d’anticorps miniature) est fusionné avec une protéine dissolvante.
• Le nanocorps se verrouille sur les protéines de fusion responsables du cancer.
• Lorsqu’il est activé par un déclencheur chimique, le dissolveur fait fondre les gouttelettes, brisant les moyeux.

Le résultat ? La croissance des tumeurs s’est arrêtée dans les cellules cancéreuses cultivées en laboratoire et dans les modèles murins.

“C’est passionnant car le tRCC dispose aujourd’hui de très peu d’options de traitement efficaces”, a déclaré Yubin Zhou, MD, PhD, professeur et directeur du Centre de recherche translationnelle sur le cancer. “Cibler la formation de condensats nous donne un tout nouvel angle d’attaque contre le cancer, que les médicaments traditionnels n’ont pas abordé. Cela ouvre la porte à des thérapies beaucoup plus précises et potentiellement moins toxiques.”

Au-delà du cancer du rein : un nouveau modèle thérapeutique

Pour l’équipe de recherche, la partie la plus importante de l’étude n’était pas seulement d’observer l’ARN construire ces hubs, mais aussi de voir qu’ils pouvaient être démantelés.

“En cartographiant la manière dont ces protéines de fusion interagissent avec l’ARN et d’autres partenaires cellulaires, nous expliquons non seulement pourquoi ce cancer est si agressif, mais révélons également des points faibles qui peuvent être exploités thérapeutiquement”, a déclaré Lei Guo, PhD, professeur adjoint de recherche à l’Institut des biosciences et technologies.

Étant donné que de nombreux cancers pédiatriques sont également provoqués par des protéines de fusion, les implications s’étendent bien au-delà du tRCC. Un outil capable de dissoudre ces condensats pourrait représenter une stratégie générale pour couper les salles des machines du cancer à la source.

Pourquoi c’est important

Le CCRt représente près de 30 % des cancers rénaux chez les enfants et les adolescents, mais les choix thérapeutiques restent rares et les résultats sont souvent médiocres. Cette avancée fournit à la fois une explication sur la manière dont le cancer organise sa machinerie moléculaire et un moyen potentiel de la démanteler.

“Cette recherche met en évidence le pouvoir de la science fondamentale pour générer un nouvel espoir pour les jeunes patients confrontés à des maladies dévastatrices”, a ajouté Huang.

Tout comme la coupure de courant dans un centre de coworking interrompt toute activité, la dissolution des « centres de gouttelettes » du cancer pourrait arrêter sa capacité à se développer. En révélant comment l’ARN construit ces structures – et en trouvant un moyen de les démonter – les chercheurs de Texas A&M Health ont ouvert une nouvelle voie prometteuse vers le traitement de l’un des cancers infantiles les plus difficiles.