Le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare qui amène les enfants à montrer des signes de vieillissement accéléré. Les personnes touchées développent souvent des rides précoces sur la peau, une perte d’élasticité de la peau, une réduction de la graisse corporelle, une perte de cheveux, un durcissement des artères et une résistance à l’insuline. Les scientifiques ont découvert qu’environ 90 % des cas d’HGPS résultent d’une protéine défectueuse appelée progérine.
La progérine a un effet « dominant-négatif » nocif sur les cellules, ce qui signifie qu’elle interfère avec le fonctionnement normal des cellules. Cette protéine anormale déclenche de multiples problèmes cellulaires, tels qu’une déformation de l’enveloppe nucléaire (NE), une augmentation des dommages à l’ADN, un raccourcissement des télomères, un arrêt du cycle cellulaire et une capacité réduite à se diviser. Il est intéressant de noter que de plus en plus de preuves suggèrent que de petites quantités de progérine sont également présentes au cours du vieillissement naturel et dans les maladies rénales chroniques (IRC). Pour cette raison, les thérapies améliorant l’élimination de la progérine pourraient être prometteuses pour traiter l’HGPS, l’IRC et d’autres affections liées au vieillissement.
Étudier comment les cellules gèrent la progérine
Une équipe de recherche dirigée par le professeur Chuanmao Zhang de l’Université de Pékin et de l’Université des sciences et technologies de Kunming s’efforce depuis longtemps de découvrir les mécanismes biologiques à l’origine du vieillissement et de la progéria. Dans une étude récente publiée dans Sciences Chine Sciences de la viele groupe a identifié un processus clé dans lequel les lysosomes — de minuscules compartiments cellulaires responsables de la décomposition des déchets — jouent un rôle central dans l’élimination de la progérine.
Leur étude a révélé que les défauts des lysosomes contribuent à l’accumulation de progérine dans les cellules HGPS. Plus important encore, ils ont démontré que la stimulation de l’activité des lysosomes peut restaurer cette fonction de « nettoyage » cellulaire, aidant ainsi à éliminer la progérine et à réduire les signes de vieillissement cellulaire. Ces découvertes mettent en valeur les lysosomes comme une nouvelle cible importante pour des thérapies potentielles contre l’HGPS, l’IRC et d’autres maladies liées à l’âge.
Comment la progérine s’accumule à l’intérieur des cellules
En combinant l’imagerie par immunofluorescence, l’observation de cellules vivantes et l’analyse biochimique, les chercheurs ont suivi le comportement de la progérine à l’intérieur des cellules. Ils ont observé que la progérine, qui apparaît d’abord près de l’enveloppe nucléaire, peut se déplacer dans le cytoplasme de la cellule grâce à un processus appelé bourgeonnement de l’enveloppe nucléaire. Une fois dans le cytoplasme, la progérine devrait normalement être dégradée par la voie autophagie-lysosome de la cellule – un système de recyclage clé.
Cependant, dans les cellules HGPS, ce système ne fonctionne pas efficacement, permettant à la progérine de s’accumuler. Pour comprendre pourquoi, l’équipe a effectué le séquençage de l’ARN sur des cellules primaires de deux patients atteints de HGPS. Les résultats ont montré une réduction significative de l’activité des gènes liés à la fonction des lysosomes. D’autres tests, notamment la RT-qPCR, l’immunofluorescence et les tests biochimiques, ont confirmé que les lysosomes de ces cellules étaient effectivement défectueux.
Restaurer la fonction des lysosomes pour lutter contre le vieillissement cellulaire
Ensuite, les chercheurs ont vérifié si la réparation des défauts lysosomals pouvait améliorer la clairance de la progérine et ralentir le vieillissement cellulaire. Ils ont activé la biogenèse des lysosomes – le processus par lequel de nouveaux lysosomes sont formés – par deux méthodes : en stimulant la protéine kinase C (PKC) ou en inhibant la cible mammifère du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1).
Les deux approches ont réussi à améliorer la fonction des lysosomes, à stimuler l’élimination de la progérine et à réduire les signes de vieillissement cellulaire, tels que les dommages à l’ADN, l’arrêt de la croissance et la perte de vitalité cellulaire. Ces résultats suggèrent que le réveil de la machinerie de nettoyage de la cellule pourrait aider à inverser certains des effets nocifs de l’accumulation de progérine.
Vers des thérapies anti-âge ciblant les lysosomes
Cette recherche établit clairement que les lysosomes sont des acteurs clés dans l’élimination de la progérine et le maintien de la santé cellulaire. Il indique également que l’activation des lysosomes constitue une stratégie potentielle pour lutter contre le vieillissement prématuré et naturel. En ciblant les systèmes de recyclage intégrés du corps, les scientifiques pourraient éventuellement trouver de nouvelles façons de traiter le HGPS et un large éventail de maladies liées à l’âge.
