Des fausses couches, du syndrome de Down et de l’infertilité sont tous liés à ce processus d’ADN caché
Lorsqu’une femme tombe enceinte, l’issue de cette grossesse dépend de beaucoup de choses – y compris un événement crucial qui s’est produit alors qu’elle grandissait encore dans le ventre de sa propre mère. Cela dépend de la qualité des cellules d’oeufs qui se formaient déjà à l’intérieur de ses ovaires fœtaux. Les chromosomes contenant de l’ADN dans ces cellules doivent être coupés, épissés et triés parfaitement. Chez les hommes, le même processus produit du sperme dans les testicules mais ne se produit qu’après la puberté.
“Si cela se passe mal, vous vous retrouvez avec le mauvais nombre de chromosomes dans les œufs ou les spermatozoïdes”, a déclaré Neil Hunter, professeur au Département de microbiologie et de génétique moléculaire à l’Université de Californie à Davis. “Cela peut entraîner une infertilité, une fausse couche ou la naissance des enfants atteints de maladies génétiques.”
Dans un article publié le 24 septembre dans la revue NatureL’équipe de Hunter rapporte une nouvelle découverte majeure sur un processus qui aide à sauvegarder ces erreurs. Il a reconstitué la chorégraphie des protéines qui connectent les paires chromosomiques correspondantes – en veillant à ce qu’ils soient correctement triés lorsque les œufs et les spermatozoïdes se développent et se divisent.
Les découvertes de Hunter ont nécessité des méthodes pour regarder les événements moléculaires de la recombinaison des chromosomes se dérouler avec des détails sans précédent. Cela impliquait le génie génétique dans la levure en herbe – un organisme modèle qui est utilisé depuis des décennies pour découvrir comment fonctionnent les processus cellulaires fondamentaux.
“Les structures chromosomiques que nous avons étudiées ont très peu changé à travers l’évolution”, a déclaré Hunter. “Chaque protéine que nous avons regardée dans la levure a un homologue direct chez l’homme.” Ses résultats pourraient améliorer notre compréhension des problèmes de fertilité et comment ils sont diagnostiqués et traités chez l’homme.
Former des multisegments chromosomiques pour des connexions fortes
Les humains ont 46 chromosomes dans chacune de nos cellules, composés de 23 paires de chromosomes “homologues” correspondants, avec une de chaque paire héritée de chaque parent. Au début de la fabrication de spermatozoïdes ou d’œufs, ces paires de chromosomes s’alignent et les chromosomes parentaux se cassent et se rejoignent. Ces échanges chromosomes, appelés «croisements», servent deux fonctions importantes.
Premièrement, ils aident à s’assurer que chaque chromosome qui est transmis à la progéniture contient un mélange unique de gènes des deux parents. Les multisegments gardent également les chromosomes connectés dans des paires assorties. Ces connexions guident la distribution des chromosomes lorsque les cellules se divisent pour produire des œufs et des spermatozoïdes. Le maintien des connexions croisées est particulièrement crucial chez les femmes, a déclaré Hunter.
Alors que les chromosomes se marient dans les œufs ou les spermatozoïdes en développement, des brins d’ADN assortis sont échangés et enroulés ensemble sur une courte distance pour former une structure appelée “Double Holliday Junction”. Les brins d’ADN de cette structure sont ensuite coupés pour rejoindre les chromosomes formant un croisement.
Chez les mâles, le développement de spermatozoïdes immatures diviser et répartit immédiatement les chromosomes au sperme. En revanche, les cellules d’oeufs se développant dans l’ovaire fœtal arrêtent leur développement après la formation des croisements. Les cellules d’oeufs immatures peuvent rester dans l’animation en suspension pendant des décennies après la naissance, jusqu’à ce qu’elles soient activées pour subir une ovulation.
Ce n’est qu’alors que le processus remonte en mouvement: la cellule d’oeuf divise enfin, et les paires de chromosomes qui ont été connectées par des croisements sont finalement séparées pour fournir un seul ensemble de chromosomes à l’œuf mature. “Le maintien des connexions de croisement sur plusieurs années est un défi majeur pour les cellules d’œufs immatures”, a déclaré Hunter.
Si les paires de chromosomes ne sont pas connectées par au moins un crossover, elles peuvent perdre le contact les unes avec les autres, comme deux personnes séparées dans une foule qui bouscule. Cela les fait se séparer de manière incorrecte lorsque la cellule se divise enfin, produisant des cellules d’oeufs avec des chromosomes supplémentaires ou manquants. Cela peut provoquer une infertilité, une fausse couche ou des conditions génétiques telles que le syndrome de Down, dans laquelle un enfant naît avec une copie supplémentaire du chromosome 21, conduisant à des troubles cognitifs, des malformations cardiaques, une perte auditive et d’autres problèmes.
De la levure aux humains
Hunter a passé des années à essayer de comprendre comment se forment les multisegments et comment ce processus peut échouer et provoquer des problèmes de reproduction. En étudiant ce processus dans la levure, les chercheurs peuvent visualiser directement les événements moléculaires de la résolution de la jonction à double holding dans les populations synchronisées de cellules.
Les chercheurs ont identifié des dizaines de protéines qui se lient et traitent ces jonctions. Hunter, et postdoctoral, Shangming Tang (maintenant professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire à l’Université de Virginie) a utilisé une technique appelée “génétique en temps réel” pour étudier la fonction de ces protéines. Avec cette méthode, ils ont fait dégrader les cellules une ou plusieurs protéines spécifiques dans les structures associées à la jonction. Ils pourraient ensuite analyser l’ADN de ces cellules, pour voir si les jonctions ont été résolues et si elles ont formé des croisements. De cette façon, ils ont construit une image dans laquelle un réseau de protéines fonctionne ensemble pour s’assurer que les croisements se forment.
“Cette stratégie nous a permis de répondre à une question qui n’était pas possible auparavant”, a déclaré Hunter.
Ils ont identifié des protéines clés telles que la cohésine qui empêchent une enzyme appelée complexe STR (ou complexe de floraison chez l’homme) de démanteler de manière inappropriée les jonctions avant de pouvoir former des croisements.
“Ils protègent la double jonction Holliday”, a déclaré Hunter. “C’est une découverte clé.”
Ce projet de recherche de la levure est largement pertinent pour la reproduction humaine car le processus a très peu changé pendant l’évolution. Le fait de ne pas protéger les jonctions à double lutte contre le jour peut être lié à des problèmes de fertilité chez l’homme.
En plus de Tang, le Postdoc, sept étudiants de premier cycle du UC Davis College of Biological Sciences ont contribué à ce travail, notamment Jennifer Koo, Mohammad Pourhosseinzadeh, Emerald Nguyen, Natalie Liu, Christopher MA, Hanyu Lu et Monica Lee.
Les auteurs supplémentaires sur le journal incluent Sara Hariri, Regina Bohn et John E. McCarthy, tous les membres du Hunter Lab.
Les recherches de Hunter sont financées par les National Institutes of Health et le Howard Hughes Medical Institute. Son travail a également reçu un financement de l’UC Davis Comprehensive Cancer Center, de l’American Cancer Society, de la Fondation Concern for Cancer Research et de la Damon Runyon Cancer Foundation.
Les recherches de Hunter sur le croisement et la recombinaison homologue utilisent des installations scientifiques avancées dans les installations de la protéomique de l’université, l’installation d’imagerie à microscopie légère MCB, le Genome Center, le programme de biologie de souris et le Centre complet du cancer.
