Des scientifiques inversent la maladie d’Alzheimer chez la souris grâce à des nanotechnologies révolutionnaires
Une équipe codirigée par l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) et l’Université du Sichuan (WCHSU) de l’hôpital de Chine occidentale, en collaboration avec des partenaires du Royaume-Uni, rapporte une approche nanotechnologique qui inverse la maladie d’Alzheimer dans des modèles murins. Plutôt que d’utiliser des nanoparticules comme supports passifs, les chercheurs ont conçu des nanoparticules bioactives qui fonctionnent comme des « médicaments supramoléculaires ». Le traitement se concentre sur la restauration de la barrière hémato-encéphalique (BBB), le point de contrôle vasculaire qui maintient l’environnement interne du cerveau. En réparant cette interface, les animaux ont montré une inversion de la pathologie d’Alzheimer.
Le cerveau consomme environ 20 % de l’énergie du corps chez les adultes et jusqu’à 60 % chez les enfants. Cette énergie arrive par un réseau vasculaire exceptionnellement dense dans lequel chaque neurone est alimenté par son propre capillaire. Avec environ un milliard de capillaires, le cerveau s’appuie sur un système vasculaire sain pour maintenir son fonctionnement et résister aux maladies. Ces observations renforcent le lien entre la santé vasculaire et des maladies telles que la démence et la maladie d’Alzheimer, où les dommages au système vasculaire sont étroitement associés.
Fonction de barrière hémato-encéphalique et élimination des déchets protéiques
La BHE est un bouclier cellulaire et physiologique qui sépare les tissus cérébraux du sang en circulation, aidant ainsi à bloquer les agents pathogènes et les toxines. Les chercheurs ont montré qu’en agissant sur un mécanisme spécifique, les « déchets de protéines » nocifs produits dans le cerveau peuvent traverser cette barrière et être éliminés dans la circulation sanguine. Dans la maladie d’Alzheimer, l’amyloïde-β (Aβ) est la principale protéine déchet et son accumulation perturbe la fonction neuronale.
L’équipe a travaillé avec des modèles de souris conçus pour surproduire Aβ et développer un déclin cognitif marqué qui reflète les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Les animaux ont reçu trois doses de médicaments supramoléculaires, suivies d’une surveillance régulière. “Seulement 1 heure après l’injection, nous avons observé une réduction de 50 à 60 % de la quantité d’Aβ à l’intérieur du cerveau” explique Junyang Chen, premier co-auteur de l’étude, chercheur à l’hôpital de Chine occidentale de l’université du Sichuan et doctorant à l’University College London (UCL).
Les résultats thérapeutiques étaient les plus remarquables. Au cours de plusieurs tests de comportement et de mémoire menés pendant des mois, les animaux ont été évalués à différents stades de la maladie. Dans un exemple, une souris âgée de 12 mois (équivalent à un humain de 60 ans) a été traitée avec les nanoparticules et évaluée 6 mois plus tard. À l’âge de 18 mois (comparable à un humain de 90 ans), son comportement correspondait à celui d’une souris en bonne santé.
Restaurer le système vasculaire pour relancer l’auto-nettoyage du cerveau
“L’effet à long terme vient de la restauration du système vasculaire cérébral. Nous pensons que cela fonctionne comme une cascade : lorsque des espèces toxiques telles que l’amyloïde bêta (Aβ) s’accumulent, la maladie progresse. Mais une fois que le système vasculaire est à nouveau capable de fonctionner, il commence à éliminer l’Aβ et d’autres molécules nocives, permettant à l’ensemble du système de retrouver son équilibre. Ce qui est remarquable, c’est que nos nanoparticules agissent comme un médicament et semblent activer un mécanisme de rétroaction qui ramène cette voie de clairance à des niveaux normaux”, a déclaré Giuseppe Battaglia, professeur de recherche ICREA à l’IBEC, chercheur principal du groupe Molecular Bionics et responsable de l’étude.
Dans la maladie d’Alzheimer, une défaillance clé se produit dans le processus naturel de clairance du cerveau pour les espèces toxiques telles que l’Aβ. Dans des conditions normales, la protéine LRP1 sert de gardien moléculaire. Il reconnaît l’Aβ, le lie via des ligands et aide à le transporter à travers la BBB jusqu’à la circulation sanguine pour être éliminé. Le système est délicat. Si LRP1 se lie trop étroitement à Aβ, le transport devient encombré et LRP1 lui-même est dégradé dans les cellules BBB, réduisant ainsi le nombre de porteurs disponibles. Si la liaison est trop faible, le signal de transport est insuffisant. Les deux scénarios conduisent à une accumulation d’Aβ dans le cerveau.
Les médicaments supramoléculaires agissent comme un interrupteur de réinitialisation. En imitant les ligands LRP1, ils se lient à Aβ, traversent la BBB et déclenchent l’élimination des espèces toxiques. À mesure que ce processus reprend, le système vasculaire retrouve son rôle naturel d’élimination des déchets et retrouve une fonction normale.
Nanoparticules conçues avec précision et contrôle des récepteurs
Dans ces travaux, les nanoparticules fonctionnent comme des agents thérapeutiques à part entière. Construits grâce à une stratégie d’ingénierie moléculaire ascendante, ils combinent une taille étroitement contrôlée avec un nombre défini de ligands de surface pour créer une plate-forme multivalente avec des interactions hautement spécifiques au niveau des récepteurs cellulaires. En engageant le trafic des récepteurs au niveau de la membrane cellulaire, ils offrent une nouvelle façon de moduler l’activité des récepteurs. Cette précision favorise une clairance Aβ efficace et contribue à rééquilibrer le système vasculaire qui protège la santé du cerveau.
Ce concept thérapeutique pointe vers de futures stratégies cliniques qui aborderont la contribution vasculaire à la maladie d’Alzheimer et viseront à améliorer les résultats pour les patients. “Notre étude a démontré une efficacité remarquable pour obtenir une clairance rapide de l’Aβ, restaurer une fonction saine dans la barrière hémato-encéphalique et conduire à un renversement frappant de la pathologie d’Alzheimer”, conclut Lorena Ruiz Perez, chercheuse au groupe de bionique moléculaire de l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) et professeure adjointe Serra Hunter à l’Université de Barcelone (UB).
Le projet a réuni l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC), l’hôpital de Chine occidentale de l’université du Sichuan, l’hôpital Xiamen de Chine occidentale de l’université du Sichuan, l’University College de Londres, le laboratoire clé de Xiamen de psychoradiologie et de neuromodulation, l’université de Barcelone, l’Académie chinoise des sciences médicales et l’Institution catalane de recherche et d’études avancées (ICREA).
