De nouvelles études révèlent comment les médicaments qui agissent sur le système du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) influencent les réseaux cérébraux liés aux nausées, à la soif et aux comportements axés sur la récompense. Les médicaments GLP-1 comprennent des traitements couramment utilisés tels que le sémaglutide (Ozempic, Wegovy), le liraglutide (Victoza, Saxenda) et le tirzépatide (Mounjaro, Zepbound). Ces découvertes seront présentées à Neuroscience 2025, la réunion annuelle de la Society for Neuroscience et le plus grand événement mondial consacré aux nouvelles recherches sur les sciences et la santé du cerveau.
Les médicaments qui agissent via le système GLP-1 sont largement prescrits pour le diabète de type 2 et l’obésité. Ils imitent une hormone naturelle libérée dans le tube digestif après avoir mangé et signalent au cerveau de réduire la faim. Bien que ces médicaments soient efficaces, jusqu’à 40 % des personnes qui les prennent ressentent des effets secondaires tels que des nausées et des vomissements, qui conduisent souvent à l’arrêt du traitement. Les scientifiques examinent actuellement si les actions bénéfiques des médicaments GLP-1 peuvent être séparées de celles inconfortables, et si ces médicaments pourraient avoir des applications thérapeutiques supplémentaires.
Principales nouvelles découvertes sur le cerveau et le comportement
Les nouvelles découvertes d’aujourd’hui montrent que :
La combinaison de faibles doses du médicament tirzépatide, un « double agoniste » qui agit, en partie, en activant les récepteurs GLP-1, avec l’hormone ocytocine entraîne une perte de poids sans effets secondaires gastro-intestinaux chez les rats obèses. (James E. Blevins, Université de Washington)
Les cellules nerveuses de la zone postrema – le centre des vomissements du cerveau – sont importantes à la fois pour la perte de poids et les nausées en réponse aux médicaments GLP-1 chez la souris. (Warren Yacawych, Université du Michigan)
Chez la souris, l’activation des récepteurs GLP-1 sur les cellules de l’amygdale centrale active un circuit cérébral nouvellement identifié qui supprime les signaux conduisant à une alimentation basée sur le plaisir. (Ali D. Güler, Université de Virginie)
Les agonistes des récepteurs GLP-1 suppriment la soif ainsi que l’appétit, et une région du cerveau antérieur des rats appelée zone préoptique médiane semble être impliquée dans cet effet. (Derek Daniels, Université de Buffalo)
“La recherche démontre un effet de ces médicaments sur le cerveau au-delà du traitement du diabète et de l’obésité, via des mécanismes qui ne sont pas encore entièrement compris”, déclare Lorenzo Leggio, MD, PhD, médecin-chercheur et directeur clinique du National Institute on Drug Abuse (NIDA), qui fait partie des National Institutes of Health. “Les thérapies GLP-1 semblent avoir de multiples effets synergiques qui peuvent être utiles pour traiter les maladies chroniques avec des mécanismes neuronaux qui se chevauchent, notamment les troubles de l’hyperphagie boulimique et les troubles addictifs.”
Cette recherche a été financée par des agences nationales, notamment les National Institutes of Health (NIH), le Department of Veterans Affairs (VA) et des organisations privées. Les auteurs sont seuls responsables du contenu, qui ne représente pas nécessairement les opinions du NIH ou du VA. Des informations d’identification des médias sont requises pour un accès complet en personne et en ligne à Neuroscience 2025.
Faits saillants de la conférence de presse GLP-1
- Les médicaments GLP-1 traitent efficacement le diabète de type 2 et l’obésité en réduisant la faim, mais ces médicaments provoquent souvent des effets secondaires gastro-intestinaux comme des nausées et des vomissements, ainsi qu’une diminution d’autres comportements motivés comme la soif.
- En travaillant sur des modèles de rongeurs, la recherche démontre que les médicaments GLP-1 affectent le traitement des récompenses dans le cerveau, et les efforts en cours visent à réduire les effets secondaires gastro-intestinaux de ces médicaments.
L’ocytocine peut améliorer les avantages du tirzépatide en matière de perte de poids
James E. Blevins, Résumé PSTR033.02
- Le tirzépatide (TZP; Mounjaro®) est un agoniste double des récepteurs GLP-1 (GLP-1R) et des récepteurs polypeptidiques insulinotropes dépendants du glucose (GIPR) approuvé pour l’obésité et le diabète de type 2, mais il peut également entraîner des nausées, des vomissements et une perte de masse musculaire. L’ocytocine, une hormone connue pour son rôle dans le comportement social, peut réduire le poids corporel sans provoquer de nausées ni de vomissements.
- Dans cette étude, des rats obèses ont été traités avec de faibles doses de TZP combinées à de l’ocytocine. Les chercheurs ont surveillé les changements dans le poids corporel et la consommation de kaolin – une argile molle que les animaux consomment lorsqu’ils ont la nausée – sur 28 jours.
- L’ocytocine et le TZP à faible dose ont chacun produit une réduction du poids corporel de 6 à 7 % lorsqu’ils sont utilisés seuls, mais la combinaison a presque doublé l’effet à 11 %. La prise alimentaire et la masse grasse corporelle ont diminué sans augmentation de la consommation de kaolin, indiquant l’absence d’inconfort gastro-intestinal.
- Ces résultats suggèrent que l’association de l’ocytocine à des doses plus faibles de TZP pourrait favoriser la perte de poids tout en minimisant les effets secondaires désagréables.
Identifier la région cérébrale responsable des nausées et de la perte de poids
Warren Yacawych, résumé PSTR083.12
- Les agonistes des récepteurs GLP-1 réduisent la faim et favorisent la perte de poids grâce à des actions dans le cerveau. Cependant, ils provoquent aussi fréquemment des nausées et des vomissements. Pour comprendre comment ces effets sont contrôlés, les chercheurs ont examiné deux zones cérébrales clés : le noyau du tractus solitarius (NTS) – impliqué dans la satiété – et la zone postrema – impliquée dans les vomissements.
- Bien que les cellules NTS contenant des récepteurs GLP-1 aident naturellement à réguler le poids corporel, le fait de cibler directement cette région avec des agonistes des récepteurs GLP-1 n’a pas entraîné de perte de poids. En revanche, cibler la zone postrema – le centre des vomissements du cerveau – a entraîné à la fois une perte de poids et des nausées.
- Les résultats indiquent que l’aire postrema est au cœur des effets bénéfiques et désagréables des agonistes des récepteurs GLP-1. Séparer la suppression de l’appétit des nausées sera un objectif majeur pour améliorer ces médicaments.
Un circuit cérébral nouvellement identifié qui atténue l’alimentation axée sur la récompense
Ali D. Güler, Résumé PSTR151.06
- Les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent réduire l’appétit et le poids corporel, mais les voies neuronales précises à l’origine de ces effets sont encore en cours de cartographie. En utilisant des souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont démontré que les médicaments GLP-1 influencent deux systèmes cérébraux majeurs : un qui régule la faim et un autre qui réduit les envies d’aliments très « enrichissants ».
- L’équipe a étudié les cellules exprimant le récepteur GLP-1 dans l’amygdale centrale. Lorsqu’elles sont activées, ces cellules réduisent la consommation alimentaire. Ils envoient des signaux à la zone tegmentale ventrale, ce qui est important pour les réponses dopaminergiques aux stimuli « gratifiants ».
- L’activation de ces neurones centraux de l’amygdale a réduit l’activité de la dopamine dans ce circuit de récompense, révélant une voie qui relie l’amygdale, le tronc cérébral et le mésencéphale. Ce circuit semble pertinent pour l’alimentation basée sur le plaisir, la frénésie alimentaire, la dépendance et d’autres conditions impliquant des comportements liés à la récompense.
Comment les médicaments GLP-1 influencent les signaux de soif et d’hydratation
Derek Daniels, résumé PSTR083.03
- Les agonistes des récepteurs GLP-1 diminuent la soif en plus de réduire la prise alimentaire. Les rats Brattleboro, une souche spécifique de laboratoire, sont particulièrement sensibles à cet effet coupe-soif.
- Les chercheurs ont observé que les régions du cerveau impliquées dans la soif – y compris le noyau du tractus solitaire et la zone préoptique médiane – présentaient des changements significatifs dans l’expression du récepteur GLP-1 après la réhydratation des rats Brattleboro assoiffés.
- Ces résultats offrent un aperçu de la raison pour laquelle les médicaments GLP-1 affectent la soif et peuvent guider le développement de médicaments qui maintiennent les bénéfices métaboliques sans modifier les comportements d’hydratation.
