Le mystère des 98 % : des scientifiques viennent de déchiffrer le code de « l’ADN indésirable » lié à la maladie d’Alzheimer

Mais les gènes ne représentent qu’une petite partie de notre code génétique. Environ 2 % de l’ADN contient nos quelque 20 000 gènes. Les 98 % restants ont longtemps été qualifiés de génome non codant, ou ADN dit « indésirable ». Cette plus grande partie comprend de nombreux commutateurs de contrôle qui déterminent le moment où les gènes s’activent et la force avec laquelle ils agissent.

Astrocytes et commutateurs d’ADN cachés dans le cerveau

Des chercheurs de l’UNSW Sydney ont désormais identifié des commutateurs ADN qui aident à réguler les astrocytes. Les astrocytes sont des cellules cérébrales qui soutiennent les neurones et sont connus pour être impliqués dans la maladie d’Alzheimer.

Dans une recherche publiée le 18 décembre dans Neurosciences naturellesune équipe de l’École de biotechnologie et des sciences biomoléculaires de l’UNSW a rapporté avoir testé près de 1 000 commutateurs possibles dans des astrocytes humains cultivés en laboratoire. Ces commutateurs sont des chaînes d’ADN appelées activateurs. Les activateurs peuvent se trouver loin des gènes qu’ils influencent, parfois séparés par des centaines de milliers de lettres d’ADN, ce qui les rend difficiles à étudier.

Tester près de 1 000 activateurs à la fois

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont combiné CRISPRi avec le séquençage d’ARN unicellulaire. CRISPRi est une méthode qui permet de désactiver de petites portions d’ADN sans les couper. Le séquençage de l’ARN unicellulaire mesure l’activité des gènes dans des cellules individuelles. Ensemble, les outils permettent à l’équipe d’examiner les effets de près de 1 000 amplificateurs au cours d’un seul test à grande échelle.

“Nous avons utilisé CRISPRi pour désactiver les amplificateurs potentiels dans les astrocytes afin de voir s’ils modifiaient l’expression des gènes”, explique l’auteur principal, le Dr Nicole Green.

“Et si c’était le cas, alors nous savions que nous avions trouvé un amplificateur fonctionnel et que nous pourrions alors déterminer quel gène – ou quels gènes – il contrôle. C’est ce qui s’est produit pour environ 150 des amplificateurs potentiels que nous avons testés. Et de manière frappante, une grande fraction de ces amplificateurs fonctionnels contrôlaient les gènes impliqués dans la maladie d’Alzheimer. “

Réduire la liste de 1 000 candidats à environ 150 commutateurs confirmés réduit considérablement la zone de recherche dans le génome non codant des indices génétiques liés à la maladie d’Alzheimer.

“Ces résultats suggèrent que des études similaires sur d’autres types de cellules cérébrales sont nécessaires pour mettre en évidence les amplificateurs fonctionnels dans le vaste espace de l’ADN non codant.”

Pourquoi l’ADN « intermédiaire » est important pour de nombreuses maladies

Le professeur Irina Voineagu, qui a supervisé l’étude, affirme que les résultats constituent également une référence utile pour interpréter d’autres recherches génétiques. Les découvertes de l’équipe créent un catalogue de régions d’ADN qui peuvent aider à expliquer les résultats d’études recherchant des modifications génétiques liées à la maladie.

“Lorsque les chercheurs recherchent des changements génétiques qui expliquent des maladies comme l’hypertension, le diabète et également des troubles psychiatriques et neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer, nous nous retrouvons souvent avec des changements non pas tant au sein des gènes, mais entre les deux”, dit-elle.

Son équipe a directement testé ces séquences « intermédiaires » dans les astrocytes humains et a montré quels amplificateurs contrôlent véritablement les gènes clés du cerveau.

“Nous ne parlons pas encore de thérapies. Mais vous ne pouvez pas les développer sans comprendre d’abord le schéma de câblage. C’est ce que cela nous donne : une vision plus approfondie des circuits de contrôle des gènes dans les astrocytes.”

Des changements génétiques aux modèles de prédiction de l’IA

L’exécution de près d’un millier de tests d’amélioration en laboratoire a demandé des efforts considérables. Les chercheurs affirment que c’est la première fois qu’un test CRISPRi de cette taille est réalisé dans des cellules cérébrales. Maintenant que le travail préparatoire a été effectué, l’ensemble de données peut également être utilisé pour former des modèles informatiques afin de prédire quels amplificateurs suspectés sont de véritables commutateurs génétiques, ce qui pourrait potentiellement économiser des années de travail en laboratoire.

“Cet ensemble de données peut aider les biologistes computationnels à tester l’efficacité de leurs modèles de prédiction pour prédire la fonction amplificatrice”, explique le professeur Voineagu.

Elle ajoute que l’équipe DeepMind de Google utilise déjà l’ensemble de données pour comparer son récent modèle d’apprentissage en profondeur appelé AlphaGenome.

Outils potentiels pour la thérapie génique et la médecine de précision

Étant donné que de nombreux activateurs ne sont actifs que dans des types de cellules spécifiques, leur ciblage pourrait offrir un moyen d’affiner l’expression des gènes dans les astrocytes sans modifier les neurones ou d’autres cellules cérébrales.

“Bien que ce ne soit pas encore près d’être utilisé en clinique – et qu’il reste beaucoup de travail à faire avant que ces résultats puissent conduire à des traitements – il existe un précédent clair”, déclare le professeur Voineagu.

“Le premier médicament d’édition génétique approuvé pour une maladie du sang – la drépanocytose – cible un activateur spécifique d’un type de cellule.”

Le Dr Green affirme que la recherche sur les activateurs pourrait devenir un élément important de la médecine de précision.

“C’est quelque chose que nous souhaitons examiner plus en profondeur : découvrir quels amplificateurs nous pouvons utiliser pour activer ou désactiver des gènes dans un seul type de cellule cérébrale, et ce, de manière très contrôlée”, dit-elle.