Des scientifiques du MIT trouvent un moyen de rajeunir le système immunitaire en vieillissant

Pour remédier à ce déclin lié à l’âge, des scientifiques du MIT et du Broad Institute ont développé une méthode permettant de reprogrammer temporairement les cellules hépatiques de manière à renforcer les performances des lymphocytes T. L’objectif est de compenser la production réduite du thymus, l’organe où mûrissent normalement les cellules T.

Dans l’étude, l’équipe a utilisé l’ARNm pour fournir trois facteurs importants qui soutiennent la survie des lymphocytes T. Grâce à cette approche, ils ont pu rajeunir le système immunitaire des souris. Les souris plus âgées ayant reçu le traitement ont produit des populations de lymphocytes T plus grandes et plus variées après la vaccination, et elles ont également montré des réponses améliorées à l’immunothérapie anticancéreuse.

Les chercheurs affirment que si cette stratégie peut être adaptée aux patients, elle pourrait aider les gens à rester en meilleure santé à mesure qu’ils vieillissent.

“Si nous pouvons restaurer quelque chose d’essentiel comme le système immunitaire, nous espérons pouvoir aider les gens à rester exempts de maladies pendant une plus longue période de leur vie”, a déclaré Feng Zhang, professeur James et Patricia Poitras de neurosciences au MIT, qui occupe des postes conjoints dans les départements des sciences du cerveau et des sciences cognitives et de génie biologique.

Zhang est également chercheur au McGovern Institute for Brain Research du MIT, membre principal du Broad Institute du MIT et de Harvard, et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Il est l’auteur principal de la nouvelle étude. Mirco Friedrich, ancien postdoctorant au MIT, est l’auteur principal de l’article, publié dans Nature.

Le thymus et pourquoi les cellules T diminuent avec l’âge

Le thymus est un petit organe situé devant le cœur et il est essentiel à la constitution d’un approvisionnement sain en lymphocytes T. À l’intérieur du thymus, les cellules T immatures passent par un processus de point de contrôle qui contribue à créer un ensemble diversifié de cellules T. Le thymus libère également des cytokines et des facteurs de croissance qui aident les cellules T à survivre.

Mais dès le début de l’âge adulte, le thymus commence à rétrécir. Ce processus est appelé involution thymique et réduit la capacité du corps à produire de nouvelles cellules T. Vers l’âge de 75 ans, le thymus est essentiellement non fonctionnel.

“À mesure que nous vieillissons, le système immunitaire commence à décliner. Nous voulions réfléchir à la façon dont nous pouvons maintenir ce type de protection immunitaire pendant une période plus longue, et c’est ce qui nous a amené à réfléchir à ce que nous pouvons faire pour renforcer l’immunité”, explique Friedrich.

Les efforts antérieurs visant à rajeunir le système immunitaire se sont souvent concentrés sur l’envoi de facteurs de croissance des lymphocytes T dans la circulation sanguine, mais cette approche peut entraîner des effets secondaires nocifs. D’autres chercheurs étudient si les cellules souches transplantées pourraient aider à régénérer le tissu thymus fonctionnel.

Une usine de foie temporaire alimentée par l’ARNm

L’équipe du MIT a choisi une stratégie différente. Ils ont demandé si le corps pouvait être incité à créer une « usine » temporaire qui produit les mêmes signaux de stimulation des lymphocytes T généralement émis par le thymus.

“Notre approche est plutôt une approche synthétique”, explique Zhang. “Nous concevons le corps pour qu’il imite la sécrétion du facteur thymique.”

Ils ont choisi le foie pour cette tâche pour plusieurs raisons. Le foie peut produire de grandes quantités de protéines même à un âge avancé. Il est également plus facile de délivrer l’ARNm au foie qu’à de nombreux autres organes. De plus, tout le sang en circulation traverse le foie, y compris les cellules T, ce qui en fait un endroit pratique pour libérer des signaux de soutien immunitaire dans la circulation sanguine.

Pour construire cette usine, les chercheurs ont sélectionné trois signaux immunitaires impliqués dans la maturation des lymphocytes T. Ils ont codé ces facteurs dans l’ARNm et ont conditionné les séquences dans des nanoparticules lipidiques. Après injection dans la circulation sanguine, les nanoparticules s’accumulent dans le foie. Les hépatocytes absorbent l’ARNm et commencent à fabriquer les protéines codées par celui-ci.

Les trois facteurs délivrés étaient DLL1, FLT-3 et IL-7. Ces signaux aident les cellules T progénitrices immatures à se développer en cellules T entièrement différenciées.

Avantages des vaccins et de l’immunothérapie contre le cancer chez les souris plus âgées

Les expériences sur la souris ont montré plusieurs résultats positifs. Dans un test, les chercheurs ont injecté les particules d’ARNm à des souris âgées de 18 mois, à peu près comparables aux humains dans la cinquantaine. Parce que l’ARNm ne dure pas longtemps dans le corps, l’équipe a administré des doses répétées sur quatre semaines pour que le foie continue à produire les facteurs de manière cohérente.

Après le traitement, les populations de lymphocytes T ont augmenté considérablement en taille et en fonction.

L’équipe a ensuite examiné si l’approche améliorait les réponses vaccinales. Ils ont vacciné des souris avec de l’ovalbumine, une protéine présente dans le blanc d’œuf et souvent utilisée pour étudier les réactions immunitaires à un antigène spécifique. Chez les souris âgées de 18 mois ayant reçu le traitement à l’ARNm avant la vaccination, le nombre de cellules T cytotoxiques ciblant l’ovalbumine a doublé par rapport aux souris non traitées du même âge.

Les chercheurs ont également découvert que la méthode de l’ARNm pourrait renforcer les réponses à l’immunothérapie anticancéreuse. Ils ont traité des souris âgées de 18 mois avec l’ARNm, implanté des tumeurs, puis ont administré aux souris un médicament inhibiteur de point de contrôle. Ce médicament cible PD-L1 et vise à relâcher les freins du système immunitaire afin que les cellules T puissent attaquer plus efficacement les cellules tumorales.

Les souris ayant reçu à la fois l’inhibiteur de point de contrôle et le traitement par ARNm avaient des taux de survie beaucoup plus élevés et vivaient plus longtemps que les souris ayant reçu le médicament inhibiteur de point de contrôle sans le traitement par ARNm.

Les chercheurs ont déterminé que les trois facteurs étaient nécessaires à l’amélioration du système immunitaire. Aucun facteur n’a pu reproduire à lui seul le plein effet. Ensuite, l’équipe prévoit de tester cette approche sur d’autres modèles animaux et de rechercher d’autres facteurs de signalisation susceptibles de renforcer davantage la fonction immunitaire. Ils souhaitent également étudier comment le traitement influence d’autres cellules immunitaires, notamment les cellules B.

Les autres auteurs de l’article incluent Julie Pham, Jiakun Tian, ​​Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang et Rhiannon Macrae.

La recherche a été financée en partie par le Howard Hughes Medical Institute, le K. Lisa Yang Brain-Body Center du MIT, les donateurs de cadeaux thérapeutiques programmables du Broad Institute, la Fondation Pershing Square, la famille Phillips, J. et P. Poitras, et une bourse postdoctorale EMBO.