Des chercheurs de la branche de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer de l’Université de Princeton ont découvert de nouvelles façons dont une molécule dérivée de la vitamine A peut interférer avec la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Il a été démontré que cette molécule, connue sous le nom d’acide tout-trans rétinoïque, affaiblit les réponses immunitaires anticancéreuses naturelles et, dans certaines conditions, réduit l’efficacité d’un type prometteur de vaccin contre le cancer.
Les métabolites de la vitamine A, également appelés rétinoïdes, suscitent depuis longtemps un débat en raison de leurs effets mixtes sur la santé et sur la maladie. Les nouvelles découvertes, décrites dans deux articles scientifiques, aident à clarifier cette controverse de longue date. Ils ont également conduit au développement des premiers médicaments expérimentaux conçus pour arrêter la voie de signalisation cellulaire déclenchée par l’acide rétinoïque.
Comment l’acide rétinoïque mine les vaccins contre le cancer
L’une des études, publiée dans Immunologie naturelleétait dirigé par Yibin Kang, chercheur à Ludwig Princeton, et Cao Fang, étudiant diplômé. L’équipe a découvert que l’acide rétinoïque produit par les cellules dendritiques (DC), cellules immunitaires clés responsables de l’activation des défenses immunitaires, peut reprogrammer ces cellules de manière à favoriser la tolérance aux tumeurs.
Cette tolérance réduit considérablement l’efficacité des vaccins contre les cellules dendritiques, un type d’immunothérapie conçu pour entraîner le système immunitaire à reconnaître et à attaquer le cancer. Les chercheurs ont également décrit la création et les tests précliniques d’un médicament qui bloque la production d’acide rétinoïque dans les cellules cancéreuses et les CD. Le composé, KyA33, a amélioré les performances des vaccins DC dans les études animales et a également montré son potentiel en tant qu’immunothérapie anticancéreuse autonome.
Une nouvelle stratégie pour bloquer la signalisation rétinoïde
Une deuxième étude, dirigée par Mark Esposito, ancien étudiant diplômé du laboratoire Kang et publiée dans la revue iSciences’est concentré sur la conception de médicaments qui inhibent la production d’acide rétinoïque et désactivent complètement la signalisation des rétinoïdes. Bien que les scientifiques étudient les rétinoïdes depuis plus d’un siècle, les tentatives visant à créer des médicaments capables de bloquer leur signalisation en toute sécurité ont échoué à plusieurs reprises.
L’approche décrite dans cette étude combinait la modélisation informatique et le dépistage de médicaments à grande échelle. Cette stratégie a fourni le cadre utilisé pour développer KyA33, marquant une avancée majeure dans le ciblage d’une voie qui avait résisté au développement de médicaments pendant des décennies.
Larges implications pour l’immunothérapie du cancer
“Pris ensemble, nos résultats révèlent la large influence de l’acide rétinoïque sur l’atténuation des réponses immunitaires d’une importance vitale contre le cancer”, a déclaré Kang. “En explorant ce phénomène, nous avons également résolu un défi de longue date en pharmacologie en développant des inhibiteurs sûrs et sélectifs de la signalisation de l’acide rétinoïque et en établissant une preuve de concept préclinique pour leur utilisation en immunothérapie du cancer.”
Une forme mortelle de tolérance immunitaire
L’acide rétinoïque est produit par une enzyme appelée ALDH1a3, que l’on trouve souvent à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses humaines. Une enzyme apparentée, ALDH1a2, produit de l’acide rétinoïque dans certains sous-ensembles de CD.
Une fois généré, l’acide rétinoïque active un récepteur à l’intérieur du noyau cellulaire, déclenchant une cascade de signalisation qui modifie l’activité des gènes. Dans l’intestin, ce processus est connu pour favoriser la formation de cellules T régulatrices (Tregs), qui aident à prévenir les réactions auto-immunes nocives. Cependant, jusqu’à présent, les scientifiques ne comprenaient pas comment l’acide rétinoïque affecte les cellules dendritiques elles-mêmes.
Pourquoi les cellules dendritiques sont importantes dans la défense contre le cancer
Les cellules dendritiques jouent un rôle central dans la coordination des réponses immunitaires. Ils examinent continuellement le corps à la recherche de signes d’infection ou de cancer. Lorsqu’ils détectent un danger, ils traitent des fragments de protéines anormales et les présentent comme des antigènes aux cellules T, qui recherchent et détruisent ensuite les cellules malades ou cancéreuses.
Les vaccins à base de cellules dendritiques sont créés en collectant des cellules immunitaires immatures du sang d’un patient et en les cultivant en laboratoire aux côtés d’antigènes prélevés sur la tumeur de ce patient. Ces cellules amorcées sont ensuite restituées au patient dans le but de déclencher une puissante réponse immunitaire antitumorale.
Malgré les améliorations apportées à l’identification des antigènes cancéreux appropriés, ces vaccins ne fonctionnent souvent pas comme espéré. Fang, Kang et leurs collègues, dont Esposito et Joshua Rabinowitz, directeur de la succursale de Princeton, ont cherché à comprendre pourquoi.
Comment la production de vaccins déclenche la suppression immunitaire
“Nous avons découvert que dans des conditions couramment utilisées pour produire des vaccins DC, les cellules dendritiques différenciées commencent à exprimer ALDH1a2, produisant des niveaux élevés d’acide rétinoïque”, a déclaré Fang. “La voie de signalisation nucléaire qu’elle active supprime ensuite la maturation des DC, diminuant ainsi la capacité de ces cellules à déclencher l’immunité anti-tumorale. Ce mécanisme jusqu’alors inconnu contribue probablement aux performances largement sous-optimales des DC et d’autres vaccins contre le cancer, qui ont été observées à plusieurs reprises dans les essais cliniques.”
Le problème ne s’arrête pas là. L’acide rétinoïque libéré par les CD favorise également la formation de macrophages moins efficaces pour lutter contre le cancer. À mesure que ces macrophages s’accumulent à la place des DC fonctionnels, l’impact global des vaccins DC est encore réduit.
Restaurer le pouvoir immunitaire avec un nouveau médicament
Les chercheurs ont démontré que le blocage de ALDH1a2, soit par des techniques génétiques, soit par KyA33, restaure la maturation des cellules dendritiques et leur capacité à activer les défenses immunitaires. Les vaccins DC créés en présence de KyA33 ont généré des réponses immunitaires fortes et ciblées dans des modèles murins de mélanome. Ces réponses ont retardé le développement de la tumeur et ralenti la progression du cancer.
Lorsqu’il est administré directement à des souris, KyA33 agit également comme immunothérapie indépendante, réduisant la croissance tumorale en stimulant le système immunitaire.
Résoudre le paradoxe du cancer de la vitamine A
Le développement d’inhibiteurs ciblant ALDH1a2 et ALDH1a3 représente une avancée scientifique majeure. Parmi les douze voies classiques de signalisation des récepteurs nucléaires, la voie de l’acide rétinoïque a été la première découverte et la seule qui n’ait pas encore été ciblée avec succès par des médicaments.
Le iScience L’étude détaille l’approche informatique et expérimentale utilisée pour surmonter ce défi. Grâce à ces nouveaux composés, les chercheurs ont enfin pu expliquer un paradoxe de longue date entourant la vitamine A et le cancer.
Dans des expériences en laboratoire, l’acide rétinoïque peut empêcher la croissance ou la mort des cellules cancéreuses, contribuant ainsi à la croyance selon laquelle la vitamine A a des propriétés anticancéreuses. Pourtant, de vastes essais cliniques et d’autres preuves montrent qu’un apport élevé en vitamine A augmente le risque de cancer (et de maladies cardiovasculaires) et augmente les taux de mortalité. Des niveaux élevés d’enzymes ALDH1A dans les tumeurs sont également liés à une pire survie dans de nombreux cancers. Les tentatives précédentes visant à séparer les fonctions des enzymes ALDH1A de la production d’acide rétinoïque avaient largement échoué.
Comment le cancer exploite l’acide rétinoïque
“Notre étude révèle la base mécaniste de ce paradoxe”, a déclaré Esposito. “Nous avons montré que ALDH1a3 est surexprimé dans divers cancers pour générer de l’acide rétinoïque, mais que les cellules cancéreuses perdent leur réactivité à la signalisation des récepteurs rétinoïdes, évitant ainsi ses effets antiprolifératifs ou différenciateurs potentiels. Ceci explique, en partie, le paradoxe des effets de la vitamine A sur la croissance du cancer.”
Les chercheurs ont également découvert que l’acide rétinoïque affecte principalement l’environnement immunitaire autour des tumeurs plutôt que les cellules cancéreuses elles-mêmes. En pénétrant dans le microenvironnement tumoral, l’acide rétinoïque supprime les réponses immunitaires, notamment l’activité des cellules T qui ciblent normalement le cancer.
Pour confirmer cela, l’équipe a montré que les inhibiteurs d’ALDH1a3 stimulaient de fortes attaques immunitaires contre les tumeurs dans des modèles murins, démontrant ainsi leur potentiel en tant qu’immunothérapies puissantes.
Vers de nouveaux traitements contre le cancer et au-delà
“En développant des médicaments candidats qui inhibent de manière sûre et spécifique la signalisation nucléaire via la voie de l’acide rétinoïque, nous ouvrons la voie à une nouvelle approche thérapeutique du cancer”, a déclaré Kang.
Esposito et Kang ont depuis lancé une société de biotechnologie, Kayothera, pour faire progresser ces inhibiteurs de l’ALDH1A dans les tests cliniques. La société vise à développer des traitements pour plusieurs maladies influencées par l’acide rétinoïque, notamment le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires.
Financement et soutien à la recherche
Le Immunologie naturelle L’étude a été soutenue par le Ludwig Institute for Cancer Research, la Brewster Foundation, la Susan Komen Foundation, Metavivor Breast Cancer Research, la Breast Cancer Research Foundation et l’American Cancer Society.
Le iScience L’étude a reçu le soutien du Ludwig Institute for Cancer Research, de la New Jersey Health Foundation, de la Brewster Foundation, de la Susan Komen Foundation, de la Breast Cancer Research Foundation, de l’American Cancer Society et de la National Science Foundation.
Yibin Kang est membre de la branche Princeton du Ludwig Institute for Cancer Research, professeur Warner-Lambert/Parke-Davis de biologie moléculaire à l’Université de Princeton et directeur associé du Rutgers Cancer Institute du New Jersey.
