L’IA découvre les centres de contrôle génétique cachés à l’origine de la maladie d’Alzheimer
Une équipe dirigée par Min Zhang et Dabao Zhang de l’Université de Californie, Joe C. Wen School of Population & Public Health d’Irvine, a développé les cartes les plus complètes à ce jour sur la manière dont les gènes s’influencent directement les uns les autres dans les cellules cérébrales affectées par la maladie d’Alzheimer. Ces cartes vont au-delà de l’identification des liens génétiques. Ils révèlent quels gènes en contrôlent activement d’autres dans différents types de cellules du cerveau.
Pour ce faire, les chercheurs ont créé une plateforme d’apprentissage automatique appelée SIGNET. Contrairement aux outils traditionnels qui détectent uniquement les gènes qui semblent se déplacer ensemble, SIGNET est conçu pour découvrir de véritables relations de cause à effet. Grâce à cette approche, l’équipe a identifié d’importantes voies biologiques pouvant contribuer à la perte de mémoire et à la dégradation progressive du tissu cérébral.
Les résultats ont été publiés dans Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer. L’étude met également en évidence des gènes nouvellement identifiés qui pourraient devenir des cibles prometteuses pour de futurs traitements. Le soutien financier provenait en partie de l’Institut national sur le vieillissement et de l’Institut national du cancer.
Pourquoi comprendre le contrôle génétique est important dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est la principale cause de démence et devrait toucher près de 14 millions d’Américains d’ici 2060. Bien que les scientifiques aient associé plusieurs gènes à la maladie, notamment l’APOE et l’APP, ils ne comprennent toujours pas pleinement comment ces gènes interfèrent avec le fonctionnement normal du cerveau.
“Différents types de cellules cérébrales jouent des rôles distincts dans la maladie d’Alzheimer, mais la manière dont elles interagissent au niveau moléculaire reste floue”, a déclaré Min Zhang, auteur co-correspondant et professeur d’épidémiologie et de biostatistique. “Notre travail fournit des cartes spécifiques au type de cellule de la régulation des gènes dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer, faisant passer le domaine de l’observation des corrélations à la découverte des mécanismes causals qui conduisent activement la progression de la maladie.”
Comment SIGNET révèle la cause et l’effet entre les gènes
Pour créer ces cartes détaillées, l’équipe a analysé les données moléculaires unicellulaires provenant d’échantillons de cerveau donnés par 272 participants inscrits à des études à long terme sur le vieillissement connues sous le nom d’étude sur les ordres religieux et de projet Rush Memory and Aging. SIGNET a été conçu comme un système informatique évolutif et performant qui combine le séquençage de l’ARN unicellulaire avec les données de séquençage du génome entier. Cette intégration a permis aux chercheurs de détecter des relations de cause à effet entre les gènes du génome entier.
En utilisant cette méthode, ils ont construit des réseaux de régulation des gènes causals pour six principaux types de cellules cérébrales. Cela a permis de déterminer quels gènes sont susceptibles de diriger l’activité des autres, ce que les méthodes conventionnelles basées sur la corrélation ne peuvent pas accomplir de manière fiable.
“La plupart des outils de cartographie génétique peuvent montrer quels gènes se déplacent ensemble, mais ils ne peuvent pas dire quels gènes sont réellement à l’origine des changements”, a déclaré Dabao Zhang, auteur co-correspondant et professeur d’épidémiologie et de biostatistique. “Certaines méthodes font également des hypothèses irréalistes, comme ignorer les boucles de rétroaction entre les gènes. Notre approche tire parti des informations codées dans l’ADN pour permettre l’identification de véritables relations de cause à effet entre les gènes du cerveau.”
Recâblage génétique majeur dans les neurones excitateurs
Les chercheurs ont découvert que les perturbations génétiques les plus importantes se produisent dans les neurones excitateurs – les cellules nerveuses qui envoient des signaux d’activation – où près de 6 000 interactions de cause à effet ont révélé un recâblage génétique important à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse.
L’équipe a également identifié des centaines de « gènes centraux » qui fonctionnent comme des régulateurs centraux, influençant de nombreux autres gènes et jouant probablement un rôle important dans les changements nocifs dans le cerveau. Ces gènes centraux pourraient devenir des cibles précieuses pour un diagnostic plus précoce et de futures thérapies. L’étude a en outre révélé de nouveaux rôles régulateurs pour des gènes bien connus tels que l’APP, qui contrôle fortement d’autres gènes dans les neurones inhibiteurs.
Pour renforcer leurs conclusions, les chercheurs ont validé leurs résultats à l’aide d’un ensemble indépendant d’échantillons de cerveau humain. Cette confirmation supplémentaire augmente la confiance dans le fait que les relations génétiques observées reflètent de véritables mécanismes biologiques impliqués dans la maladie d’Alzheimer.
Au-delà de la maladie d’Alzheimer, SIGNET peut également être appliqué à l’étude d’autres maladies complexes, notamment le cancer, les maladies auto-immunes et les problèmes de santé mentale.
