Au cours de la dernière décennie, les scientifiques de l’Université Northwestern ont identifié un élément clé sur le fonctionnement des vaccins. Les ingrédients sont importants, mais la façon dont ils sont physiquement disposés peut influencer considérablement les performances.
Après avoir validé ce concept dans plusieurs études, les chercheurs l’ont appliqué à des vaccins thérapeutiques contre le cancer destinés aux tumeurs provoquées par le VPH. Dans leurs derniers travaux, ils ont découvert que le simple fait d’ajuster l’orientation et la position d’un seul peptide ciblant le cancer renforçait considérablement la capacité du système immunitaire à attaquer les tumeurs.
L’étude a été publiée le 11 février dans Avancées scientifiques.
Test d’un vaccin à acide nucléique sphérique
Pour explorer cette idée, l’équipe a créé un vaccin construit à partir d’un acide nucléique sphérique (SNA), une structure d’ADN globulaire qui pénètre naturellement dans les cellules immunitaires et les active. Ils ont ensuite intentionnellement réorganisé les composants du SNA dans plusieurs configurations différentes. Chaque version a été évaluée sur des modèles animaux humanisés de cancer HPV-positif et sur des échantillons de tumeurs prélevés sur des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou.
Une configuration a clairement donné des résultats supérieurs. Il a réduit la croissance tumorale, prolongé la survie des animaux et généré un plus grand nombre de cellules T hautement actives tuant le cancer. Les résultats montrent que même un petit changement dans la façon dont les composants du vaccin sont disposés peut déterminer si un nanovaccin produit une réponse immunitaire limitée ou un puissant effet de destruction des tumeurs.
Ce principe constitue le fondement d’un domaine émergent connu sous le nom de « nanomédecine structurelle », un terme introduit par Chad A. Mirkin, pionnier de la nanotechnologie du Nord-Ouest. Le domaine se concentre sur les SNA, inventés par Mirkin.
“Il existe des milliers de variables dans les médicaments vastes et complexes qui définissent les vaccins”, a déclaré Mirkin, qui a dirigé l’étude. “La promesse de la nanomédecine structurelle est de pouvoir identifier, parmi la myriade de possibilités, les configurations qui conduisent à la plus grande efficacité et à la moindre toxicité. En d’autres termes, nous pouvons construire de meilleurs médicaments de bas en haut.”
Mirkin est professeur George B. Rathmann de chimie, de génie chimique et biologique, de génie biomédical, de science et d’ingénierie des matériaux et de médecine à Northwestern. Il occupe des postes au Weinberg College of Arts and Sciences, à la McCormick School of Engineering et à la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University. Il dirige également l’Institut international de nanotechnologie et est membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern. Il a codirigé l’étude avec le Dr Jochen Lorch, professeur de médecine à Feinberg et directeur d’oncologie médicale du programme de lutte contre le cancer de la tête et du cou de Northwestern Medicine.
Aller au-delà de l’approche traditionnelle de mélange de vaccins
Le développement de vaccins conventionnels implique souvent la combinaison d’ingrédients clés sans contrôle structurel précis. En immunothérapie anticancéreuse, des molécules dérivées de la tumeur, appelées antigènes, sont associées à des composés immunostimulants appelés adjuvants. Ceux-ci sont mélangés et administrés sous forme d’une seule formulation.
Mirkin décrit cela comme « l’approche Blender », dans laquelle les composants manquent d’organisation définie.
“Si vous regardez comment les médicaments ont évolué au cours des dernières décennies, nous sommes passés de petites molécules bien définies à des médicaments plus complexes mais moins structurés”, a déclaré Mirkin. “Les vaccins contre le COVID-19 en sont un bel exemple : il n’y a pas deux particules identiques. Bien que très impressionnants et extrêmement utiles, nous pouvons faire mieux et, pour créer les vaccins contre le cancer les plus efficaces, nous devrons le faire.”
Les recherches du laboratoire de Mirkin montrent que la disposition des antigènes et des adjuvants dans des structures nanométriques soigneusement conçues peut améliorer considérablement les résultats. Lorsqu’ils sont correctement configurés, les mêmes ingrédients peuvent produire des effets plus forts avec une toxicité moindre par rapport aux mélanges non structurés.
L’équipe a déjà utilisé cette stratégie de nanomédecine structurelle pour concevoir des vaccins SNA ciblant le mélanome, le cancer du sein triple négatif, le cancer du côlon, le cancer de la prostate et le carcinome à cellules de Merkel. Ces candidats ont montré des résultats encourageants dans des études précliniques, et sept médicaments à base de SNA ont progressé dans les essais cliniques sur l’homme pour diverses maladies. Les SNA sont également incorporés dans plus de 1 000 produits commerciaux.
Renforcer la réponse des lymphocytes T CD8 contre les cancers HPV
Dans la nouvelle étude, les chercheurs se sont concentrés sur les cancers provoqués par le virus du papillome humain, ou VPH. Le VPH est responsable de la plupart des cancers du col de l’utérus et d’un pourcentage croissant de cancers de la tête et du cou. Bien que les vaccins préventifs contre le VPH puissent stopper l’infection, ils ne traitent pas les cancers déjà développés.
Pour répondre à ce besoin, l’équipe a créé des vaccins thérapeutiques conçus pour activer les cellules T CD8 « tueuses », les cellules anti-cancer les plus puissantes du système immunitaire. Chaque nanoparticule comprenait un noyau lipidique, un ADN activateur immunitaire et un court fragment d’une protéine HPV déjà présente dans les cellules tumorales.
Chaque version du vaccin contenait des ingrédients identiques. La seule variable était la position et l’orientation du peptide ou antigène dérivé du HPV. Les chercheurs ont testé trois modèles. Dans l’un d’entre eux, le peptide était caché à l’intérieur de la nanoparticule. Dans les deux autres, il était affiché en surface. Pour les versions de surface, le peptide était attaché soit à l’extrémité N, soit à l’extrémité C, une différence subtile qui peut influencer la façon dont les cellules immunitaires le reconnaissent et le traitent.
La version qui présentait l’antigène sur la surface attachée via son extrémité N-terminale produisait la réaction immunitaire la plus forte. Il a déclenché jusqu’à huit fois plus d’interféron gamma, un signal antitumoral important libéré par les cellules T tueuses. Ces cellules T étaient nettement plus efficaces pour détruire les cellules cancéreuses HPV-positives. Dans les modèles de souris humanisées, la croissance tumorale a nettement ralenti. Dans les échantillons de tumeurs provenant de patients atteints de cancer HPV-positifs, la destruction des cellules cancéreuses a été multipliée par deux ou par trois.
“Cet effet ne provient pas de l’ajout de nouveaux ingrédients ou de l’augmentation de la dose”, a déclaré Lorch. “Cela vient de la présentation plus intelligente des mêmes composants. Le système immunitaire est sensible à la géométrie des molécules. En optimisant la façon dont nous attachons l’antigène au SNA, les cellules immunitaires l’ont traité plus efficacement.”
Repenser les vaccins contre le cancer avec précision et IA
Mirkin prévoit désormais de réexaminer des vaccins candidats antérieurs qui ont montré du potentiel mais n’ont pas réussi à générer des réponses immunitaires suffisamment fortes chez les patients. En démontrant que la structure à l’échelle nanométrique influence directement la puissance immunitaire, cette recherche offre un cadre pour améliorer les vaccins thérapeutiques contre le cancer en utilisant des composants existants. Cette stratégie pourrait accélérer le développement et réduire les coûts.
Il prévoit également que l’intelligence artificielle deviendra un outil important dans la conception de vaccins. Les systèmes d’apprentissage automatique pourraient analyser rapidement un grand nombre de combinaisons structurelles pour identifier les arrangements les plus efficaces.
“Cette approche est sur le point de changer la façon dont nous formulons les vaccins”, a déclaré Mirkin. “Nous avons peut-être laissé de côté des composants vaccinaux parfaitement acceptables simplement parce qu’ils étaient dans de mauvaises configurations. Nous pouvons y revenir, les restructurer et les transformer en médicaments puissants. Le concept même de nanomédicaments structurels est un train majeur qui fonce sur les rails. Nous avons montré que la structure compte – de manière cohérente et sans exception. “
L’étude, « Le placement et l’orientation E711-19 dictent la réponse des lymphocytes T CD8+ dans les vaccins à acide nucléique sphérique structurellement définis », a été soutenue par le National Cancer Institute (numéros de récompense R01CA257926 et R01CA275430), la Fondation familiale Lefkofsky et le Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.
