<\/p>\n
Une nouvelle \u00e9tude a identifi\u00e9 un signal mol\u00e9culaire que les cellules canc\u00e9reuses utilisent pour \u00e9puiser les cellules T responsables de leur destruction, et les r\u00e9sultats montrent que l’arr\u00eat de ce signal peut aider \u00e0 restaurer les d\u00e9fenses immunitaires de l’organisme. Le travail, dirig\u00e9 par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et publi\u00e9 le 17 novembre dans Immunologie naturelle<\/em>r\u00e9v\u00e8le que les tumeurs font plus que passer au-del\u00e0 du syst\u00e8me immunitaire. Ils peuvent \u00e9galement alt\u00e9rer les cellules immunitaires de mani\u00e8re \u00e0 r\u00e9duire leur capacit\u00e9 \u00e0 riposter.<\/p>\n “Notre r\u00eave est de rendre les th\u00e9rapies immunitaires accessibles \u00e0 chaque patient. Pour vaincre la r\u00e9sistance, nous devons lib\u00e9rer le pouvoir des cellules T \u00e9puis\u00e9es, les r\u00e9animer pour d\u00e9truire le cancer. Cette d\u00e9couverte nous rapproche d’un avenir o\u00f9 le syst\u00e8me immunitaire lui-m\u00eame vainc les tumeurs”, a d\u00e9clar\u00e9 le co-auteur principal de l’\u00e9tude, le Dr Taha Merghoub, professeur Margaret et Herman Sokol en recherche en oncologie et professeur de pharmacologie \u00e0 Weill Cornell Medicine.<\/p>\n Pourquoi les immunoth\u00e9rapies \u00e9chouent parfois<\/strong><\/p>\n Les immunoth\u00e9rapies modernes ont remodel\u00e9 le traitement du cancer en renfor\u00e7ant le syst\u00e8me de d\u00e9fense de l’organisme. Cependant, tous les patients n\u2019en b\u00e9n\u00e9ficient pas, et m\u00eame ceux qui en b\u00e9n\u00e9ficient peuvent voir leur r\u00e9ponse diminuer \u00e0 mesure que leurs cellules T deviennent surmen\u00e9es.<\/p>\n “Nos r\u00e9sultats r\u00e9v\u00e8lent une mani\u00e8re compl\u00e8tement nouvelle par laquelle les tumeurs suppriment le syst\u00e8me immunitaire”, a d\u00e9clar\u00e9 le co-auteur principal, le Dr Jedd Wolchok, directeur Meyer du Sandra et Edward Meyer Cancer Center, professeur de m\u00e9decine \u00e0 Weill Cornell et oncologue au NewYork-Presbyterian\/Weill Cornell Medical Center. “En bloquant cette voie, nous pouvons aider les lymphocytes T \u00e9puis\u00e9s \u00e0 retrouver leur force et \u00e0 rendre les immunoth\u00e9rapies existantes plus efficaces pour davantage de patients.”<\/p>\n Comment les cellules T perdent leur capacit\u00e9 \u00e0 se battre<\/strong><\/p>\n L\u2019\u00e9puisement des lymphocytes T se produit lorsque le syst\u00e8me immunitaire est confront\u00e9 \u00e0 des infections \u00e0 long terme ou \u00e0 une activit\u00e9 tumorale persistante. Dans ces conditions, les lymphocytes T peuvent toujours reconna\u00eetre les cellules nocives, mais ils cessent d\u2019attaquer. “Donc, ils sont pr\u00eats, mais ils ne tuent plus”, a expliqu\u00e9 le Dr Merghoub, \u00e9galement directeur adjoint du Meyer Cancer Center et codirecteur du Parker Institute of Cancer Immunotherapy \u00e0 Weill Cornell. Il a ajout\u00e9 que m\u00eame si cette perte d\u2019activit\u00e9 semble nocive, elle peut pr\u00e9venir une inflammation incontr\u00f4l\u00e9e et une septic\u00e9mie.<\/p>\n Des \u00e9tudes ant\u00e9rieures ont montr\u00e9 qu’une prot\u00e9ine de surface appel\u00e9e PD1 contribue \u00e0 ce processus d’\u00e9puisement. Les m\u00e9dicaments appel\u00e9s inhibiteurs de points de contr\u00f4le ciblent PD1 et se sont d\u00e9j\u00e0 r\u00e9v\u00e9l\u00e9s efficaces pour raviver les cellules T dans des cancers tels que le m\u00e9lanome.<\/p>\n Le CD47 appara\u00eet comme un deuxi\u00e8me frein immunitaire<\/strong><\/p>\n L\u2019\u00e9quipe de recherche a cherch\u00e9 \u00e0 d\u00e9terminer si le CD47, une mol\u00e9cule pr\u00e9sente sur les cellules canc\u00e9reuses, jouait \u00e9galement un r\u00f4le en poussant les cellules T vers l\u2019\u00e9puisement. Des travaux ant\u00e9rieurs ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les tumeurs utilisent le CD47 comme un signal \u00ab\u00a0ne me mangez pas\u00a0\u00bb pour emp\u00eacher certaines cellules immunitaires de les ing\u00e9rer.<\/p>\n Ce qui a surpris les scientifiques a \u00e9t\u00e9 de d\u00e9couvrir que les cellules T elles-m\u00eames affichent le CD47. “Lorsque les lymphocytes T sont activ\u00e9s, ils expriment le CD47. Et lorsqu’ils sont \u00e9puis\u00e9s, ils augmentent le CD47 jusqu’\u00e0 des niveaux tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9s”, a expliqu\u00e9 le Dr Merghoub.<\/p>\n Des exp\u00e9riences ont montr\u00e9 que les souris d\u00e9pourvues de CD47 pr\u00e9sentaient une croissance tumorale plus lente, ce qui sugg\u00e8re que l’effet d’\u00e9puisement provenait du CD47 sur les cellules immunitaires plut\u00f4t que sur les cellules canc\u00e9reuses. Lors d\u2019autres tests, les lymphocytes T d\u00e9pourvus de CD47 se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s plus efficaces contre les tumeurs du m\u00e9lanome que les lymphocytes T qui portaient encore la prot\u00e9ine.<\/p>\n La thrombospondine-1 et le CD47 travaillent ensemble pour \u00e9puiser les cellules T<\/strong><\/p>\n L\u2019\u00e9quipe a ensuite \u00e9tudi\u00e9 comment les cellules canc\u00e9reuses pourraient manipuler ce processus. Leur attention s’est tourn\u00e9e vers la thrombospondine-1, une grosse prot\u00e9ine produite par les cellules canc\u00e9reuses m\u00e9tastatiques qui se lie au CD47. Lorsque les souris ont \u00e9t\u00e9 con\u00e7ues pour manquer de thrombospondine-1, leurs cellules T ont montr\u00e9 moins de signes d’\u00e9puisement.<\/p>\n “C’\u00e9tait le v\u00e9ritable moment d’eur\u00eaka”, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Merghoub. “Cela nous a montr\u00e9 que le CD47 et la thrombospondine sont clairement des acteurs cl\u00e9s car l’\u00e9limination de l’un ou l’autre donne le m\u00eame effet.”<\/p>\n Perturber le signal d’\u00e9puisement avec TAX2<\/strong><\/p>\n Pour mieux comprendre l\u2019interaction, les chercheurs ont utilis\u00e9 un peptide appel\u00e9 TAX2, con\u00e7u pour bloquer la connexion entre CD47 et thrombospondine-1. Les r\u00e9sultats \u00e9taient clairs\u00a0: TAX2 a contribu\u00e9 \u00e0 maintenir l\u2019activit\u00e9 des lymphocytes T et \u00e0 ralentir la progression tumorale chez les souris atteintes de m\u00e9lanome ou de cancer colorectal.<\/p>\n Les lymphocytes T des animaux trait\u00e9s sont rest\u00e9s plus actifs, ont lib\u00e9r\u00e9 davantage de cytokines stimulant le syst\u00e8me immunitaire et ont mieux p\u00e9n\u00e9tr\u00e9 les tumeurs. TAX2 a \u00e9galement am\u00e9lior\u00e9 l\u2019efficacit\u00e9 de l\u2019immunoth\u00e9rapie PD1 dans les mod\u00e8les de tumeurs colorectales.<\/p>\n “Nous avons utilis\u00e9 le peptide TAX2 comme preuve de concept pour confirmer que la perturbation de la diaphonie entre TSP-1 et CD47 pr\u00e9vient l’\u00e9puisement des lymphocytes T chez les souris atteintes de tumeurs”, a d\u00e9clar\u00e9 le Dr Chien-Huan (Gil) Weng, instructeur en pharmacologie et auteur principal de l’\u00e9tude. \u00ab\u00a0Ensuite, nous pr\u00e9voyons d’\u00e9tudier les modulateurs en amont et en aval qui r\u00e9gulent la voie TSP-1\u00a0: CD47 et de d\u00e9velopper des moyens pour perturber de mani\u00e8re s\u00e9lective, efficace et s\u00fbre cette voie afin d’am\u00e9liorer l’immunoth\u00e9rapie anticanc\u00e9reuse \u00e0 base de lymphocytes T.\u00a0\u00bb<\/p>\n Vers des th\u00e9rapies immunitaires plus fortes et plus durables<\/strong><\/p>\n Le blocage de cette interaction pourrait constituer une th\u00e9rapie efficace en soi et pourrait \u00e9galement aider \u00e0 maintenir les cellules T ciblant les tumeurs chez les patients qui risquent de devenir r\u00e9sistants aux traitements actuels par points de contr\u00f4le immunitaires. Selon le Dr Merghoub, les premi\u00e8res exp\u00e9riences sur des mod\u00e8les animaux sugg\u00e8rent que l\u2019inhibition \u00e0 la fois de PD1 et de CD47 cr\u00e9e des cellules T nettement plus efficaces pour d\u00e9truire les cellules canc\u00e9reuses. “Nous pr\u00e9voyons d’explorer cet angle th\u00e9rapeutique.”<\/p>\n De nombreux m\u00e9decins et scientifiques de Weill Cornell Medicine collaborent avec des organisations externes pour faire progresser la recherche scientifique et fournir des conseils d’experts. Ces relations sont divulgu\u00e9es publiquement par souci de transparence. Les profils du Dr Taha Merghoub et du Dr Jedd Wolchok contiennent des d\u00e9tails sur ces affiliations.<\/em><\/p>\n Cette recherche a re\u00e7u le soutien de la subvention #R01-CA249294 des National Institutes of Health\u00a0; Institut national du cancer, subvention de soutien au centre de lutte contre le cancer P30CA008748\u00a0; le minist\u00e8re de la D\u00e9fense accorde W81XWH-21-1-0101 et W81XWH-20-1-0723\u00a0; Traversez l’Am\u00e9rique \u00e0 la nage\u00a0; l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer ; le Centre Ludwig d’immunoth\u00e9rapie contre le cancer du Memorial Sloan Kettering\u00a0; l’Institut de recherche sur le cancer\u00a0; l’Institut Parker pour l’immunoth\u00e9rapie du cancer\u00a0; et la Breast Cancer Research Foundation accorde le BCRF-22-176 et le BCRF-23-176.<\/em><\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Une nouvelle \u00e9tude a identifi\u00e9 un signal mol\u00e9culaire que les cellules canc\u00e9reuses utilisent pour \u00e9puiser les cellules T responsables de leur destruction, et les r\u00e9sultats montrent que l’arr\u00eat de ce signal peut aider \u00e0 restaurer les d\u00e9fenses immunitaires de l’organisme. 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