<\/p>\n
Au cours des dix derni\u00e8res ann\u00e9es, l\u2019immunoth\u00e9rapie par cellules T est devenue l\u2019un des d\u00e9veloppements les plus prometteurs dans le traitement du cancer. Ces th\u00e9rapies fonctionnent en entra\u00eenant le syst\u00e8me immunitaire du patient \u00e0 d\u00e9tecter et \u00e0 d\u00e9truire les cellules dangereuses. Malgr\u00e9 leur succ\u00e8s, les scientifiques ont eu du mal \u00e0 expliquer pleinement le fonctionnement de ces traitements au niveau mol\u00e9culaire. Ce manque de compr\u00e9hension a ralenti les progr\u00e8s, d\u2019autant plus que les th\u00e9rapies par cellules T ne fonctionnent bien que pour un petit nombre de types de cancer et \u00e9chouent dans la plupart des autres, pour des raisons qui restent floues. Avoir un aper\u00e7u de leur modus operandi<\/em> pourrait contribuer \u00e0 rendre ces th\u00e9rapies efficaces pour beaucoup plus de patients.<\/p>\n Les scientifiques de l’Universit\u00e9 Rockefeller ont d\u00e9couvert des d\u00e9tails cruciaux sur le r\u00e9cepteur des lymphocytes T (TCR), un complexe prot\u00e9ique int\u00e9gr\u00e9 dans la membrane cellulaire qui joue un r\u00f4le central dans les th\u00e9rapies par les lymphocytes T. Gr\u00e2ce \u00e0 la cryo-EM, des chercheurs du Laboratoire de microscopie \u00e9lectronique mol\u00e9culaire ont \u00e9tudi\u00e9 le r\u00e9cepteur dans un environnement biochimique con\u00e7u pour ressembler \u00e9troitement \u00e0 son milieu d’origine. Ils ont d\u00e9couvert que le TCR se comporte comme un jack-in-the-box, restant compact jusqu’\u00e0 ce qu’il rencontre un antig\u00e8ne ou une autre particule suspecte, apr\u00e8s quoi il s’ouvre rapidement. Ce comportement contredit ce que des \u00e9tudes cryo-EM ant\u00e9rieures avaient montr\u00e9 sur le r\u00e9cepteur.<\/p>\n Les r\u00e9sultats, publi\u00e9s dans Communications naturelles<\/em>pourrait aider les chercheurs \u00e0 am\u00e9liorer et \u00e0 \u00e9tendre l\u2019utilisation des immunoth\u00e9rapies par cellules T.<\/p>\n “Cette nouvelle compr\u00e9hension fondamentale du fonctionnement du syst\u00e8me de signalisation pourrait aider \u00e0 repenser la prochaine g\u00e9n\u00e9ration de traitements”, d\u00e9clare le premier auteur Ryan Notti, instructeur en investigation clinique dans le laboratoire de Walz et chercheur sp\u00e9cial au d\u00e9partement de m\u00e9decine du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, o\u00f9 il traite des patients atteints de sarcomes ou de cancers apparaissant dans les tissus mous ou les os.<\/p>\n “Le r\u00e9cepteur des lymphocytes T est r\u00e9ellement la base de pratiquement toutes les immunoth\u00e9rapies oncologiques. Il est donc remarquable que nous utilisions le syst\u00e8me sans vraiment savoir comment il fonctionne r\u00e9ellement – et c’est l\u00e0 que la science fondamentale intervient”, explique Walz, un expert mondial en imagerie cryo-EM. “C’est l’un des travaux les plus importants jamais r\u00e9alis\u00e9s dans mon laboratoire.”<\/p>\n Comment les cellules T d\u00e9tectent les menaces<\/strong><\/p>\n Le laboratoire de Walz se concentre sur la production d’images d\u00e9taill\u00e9es de complexes macromol\u00e9culaires, en particulier de prot\u00e9ines pr\u00e9sentes dans les membranes cellulaires qui aident les cellules \u00e0 communiquer avec leur environnement. Le TCR est l\u2019un de ces complexes. Compos\u00e9 de plusieurs prot\u00e9ines, il permet aux lymphocytes T de reconna\u00eetre les antig\u00e8nes pr\u00e9sent\u00e9s par les complexes d’antig\u00e8nes leucocytaires humains (HLA) sur d’autres cellules. C\u2019est sur ce processus de reconnaissance que s\u2019appuient les th\u00e9rapies par cellules T pour mobiliser le syst\u00e8me immunitaire contre le cancer.<\/p>\n Bien que les scientifiques connaissent les diff\u00e9rentes parties du TCR depuis de nombreuses ann\u00e9es, les premi\u00e8res \u00e9tapes qui d\u00e9clenchent son activation restent floues. Notti, qui travaille \u00e0 la fois comme m\u00e9decin et chercheur, a trouv\u00e9 cette lacune particuli\u00e8rement troublante car bon nombre de ses patients atteints de sarcome ne b\u00e9n\u00e9ficiaient pas des immunoth\u00e9rapies \u00e0 cellules T.<\/p>\n “D\u00e9terminer cela nous aiderait \u00e0 comprendre comment l’information passe de l’ext\u00e9rieur de la cellule, o\u00f9 ces antig\u00e8nes sont pr\u00e9sent\u00e9s par les HLA, \u00e0 l’int\u00e9rieur de la cellule, o\u00f9 la signalisation active les lymphocytes T”, dit-il.<\/p>\n Notti a obtenu son doctorat. en microbiologie structurale \u00e0 Rockefeller avant de se lancer dans l’oncologie, et il a sugg\u00e9r\u00e9 \u00e0 Walz d’\u00e9tudier ensemble cette question sans r\u00e9ponse.<\/p>\n Reconstruire l’environnement naturel de la TCR<\/strong><\/p>\n L’\u00e9quipe de Walz est connue pour cr\u00e9er des environnements membranaires personnalis\u00e9s qui imitent fid\u00e8lement l’environnement naturel des prot\u00e9ines membranaires. “Nous pouvons modifier la composition biochimique, l’\u00e9paisseur de la membrane, la tension et la courbure, la taille – toutes sortes de param\u00e8tres dont nous savons qu’ils ont une influence sur la prot\u00e9ine incorpor\u00e9e”, explique Walz.<\/p>\n Pour cette \u00e9tude, les chercheurs ont entrepris d\u2019observer le TCR dans des conditions tr\u00e8s proches de celles d\u2019une cellule vivante. Ils ont plac\u00e9 le r\u00e9cepteur dans un nanodisque, une minuscule section de membrane en forme de disque maintenue en solution par une prot\u00e9ine d’\u00e9chafaudage enroul\u00e9e autour de son bord. L’assemblage du r\u00e9cepteur complet a \u00e9t\u00e9 difficile, et “obtenir l’assemblage correct de ces huit prot\u00e9ines dans le nanodisque a \u00e9t\u00e9 un d\u00e9fi”, explique Notti.<\/p>\n Des \u00e9tudes structurelles ant\u00e9rieures du TCR reposaient sur un d\u00e9tergent, qui enl\u00e8ve souvent la membrane environnante. Walz note que c’\u00e9tait la premi\u00e8re fois que le complexe r\u00e9cepteur \u00e9tait restaur\u00e9 dans un environnement membranaire pour une imagerie d\u00e9taill\u00e9e.<\/p>\n Voir l’allumage du r\u00e9cepteur<\/strong><\/p>\n Une fois le TCR int\u00e9gr\u00e9 dans le nanodisque, les chercheurs ont utilis\u00e9 le cryo-EM pour le visualiser. Les images ont montr\u00e9 que le r\u00e9cepteur reste ferm\u00e9 et compact lorsqu’il est inactif. Cependant, lorsqu\u2019elle rencontre une mol\u00e9cule pr\u00e9sentatrice d\u2019antig\u00e8ne, la structure s\u2019ouvre et s\u2019\u00e9tend vers l\u2019ext\u00e9rieur, ressemblant \u00e0 un mouvement de grande envergure.<\/p>\n Le r\u00e9sultat a surpris l’\u00e9quipe. “Les donn\u00e9es disponibles lorsque nous avons commenc\u00e9 cette recherche d\u00e9crivaient ce complexe comme \u00e9tant ouvert et \u00e9tendu dans son \u00e9tat dormant”, explique Notti. “Pour autant que l’on sache, le r\u00e9cepteur des lymphocytes T n’a subi aucun changement de conformation lors de sa liaison \u00e0 ces antig\u00e8nes. Mais nous avons constat\u00e9 que c’\u00e9tait le cas, s’ouvrant comme une sorte de jack-in-the-box.”<\/p>\n Les chercheurs pensent que deux facteurs ont rendu cette d\u00e9couverte possible. Premi\u00e8rement, ils ont soigneusement recr\u00e9\u00e9 l\u2019environnement membranaire in vivo du TCR en utilisant le bon m\u00e9lange lipidique. Deuxi\u00e8mement, ils ont r\u00e9ins\u00e9r\u00e9 le r\u00e9cepteur dans une membrane \u00e0 l\u2019aide de nanodisques avant de r\u00e9aliser une imagerie cryo-EM. Ils ont d\u00e9couvert qu\u2019une membrane intacte maintient le r\u00e9cepteur dans une position ferm\u00e9e jusqu\u2019\u00e0 ce que l\u2019activation se produise. Dans des \u00e9tudes ant\u00e9rieures, un d\u00e9tergent aurait pu supprimer cette retenue, permettant au r\u00e9cepteur de s’ouvrir pr\u00e9matur\u00e9ment.<\/p>\n “Il \u00e9tait important que nous utilisions un m\u00e9lange lipidique qui ressemblait \u00e0 celui de la membrane native des lymphocytes T”, explique Walz. “Si nous avions simplement utilis\u00e9 un lipide mod\u00e8le, nous n’aurions pas non plus vu cet \u00e9tat de dormance ferm\u00e9.”<\/p>\n Implications pour les th\u00e9rapies contre le cancer et les vaccins<\/strong><\/p>\n L\u2019\u00e9quipe pense que leurs d\u00e9couvertes pourraient contribuer \u00e0 am\u00e9liorer les traitements reposant sur les r\u00e9cepteurs des lymphocytes T. “La r\u00e9ing\u00e9nierie de la prochaine g\u00e9n\u00e9ration d’immunoth\u00e9rapies arrive en t\u00eate des classements en termes de besoins cliniques non satisfaits”, d\u00e9clare Notti. “Par exemple, les th\u00e9rapies adoptives \u00e0 base de lymphocytes T sont utilis\u00e9es avec succ\u00e8s pour traiter certains sarcomes tr\u00e8s rares. On pourrait donc imaginer utiliser nos connaissances pour repenser la sensibilit\u00e9 de ces r\u00e9cepteurs en r\u00e9glant leur seuil d’activation.”<\/p>\n Walz voit \u00e9galement des applications potentielles au-del\u00e0 du traitement du cancer. “Ces informations peuvent \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9es pour la conception de vaccins”, ajoute-t-il. “Les gens sur le terrain peuvent d\u00e9sormais utiliser nos structures pour voir des d\u00e9tails raffin\u00e9s sur les interactions entre les diff\u00e9rents antig\u00e8nes pr\u00e9sent\u00e9s par les r\u00e9cepteurs des lymphocytes HLA et T. Ces diff\u00e9rents modes d’interaction pourraient avoir une certaine implication sur le fonctionnement du r\u00e9cepteur – et sur les moyens de l’optimiser.”<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Au cours des dix derni\u00e8res ann\u00e9es, l\u2019immunoth\u00e9rapie par cellules T est devenue l\u2019un des d\u00e9veloppements les plus prometteurs dans le traitement du cancer. Ces th\u00e9rapies fonctionnent en entra\u00eenant le syst\u00e8me immunitaire du patient \u00e0 d\u00e9tecter et \u00e0 d\u00e9truire les cellules dangereuses. 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