<\/p>\n
Un m\u00e9dicament exp\u00e9rimental d\u00e9velopp\u00e9 \u00e0 l’Universit\u00e9 Northwestern s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 encore plus prometteur en tant qu’intervention pr\u00e9coce contre la maladie d’Alzheimer.<\/p>\n
Dans une nouvelle \u00e9tude, des scientifiques du Nord-Ouest ont identifi\u00e9 une sous-esp\u00e8ce hautement toxique jusqu’alors inconnue d’oligom\u00e8res b\u00eata amylo\u00efdes – des groupes toxiques de peptides – qui semblent \u00eatre \u00e0 l’origine de plusieurs des premiers changements du cerveau, notamment le dysfonctionnement neuronal, l’inflammation et l’activation des cellules immunitaires.<\/p>\n
Le m\u00e9dicament exp\u00e9rimental, un compos\u00e9 \u00e0 petite mol\u00e9cule appel\u00e9 NU-9, a diminu\u00e9 ce sous-type d’oligom\u00e8re b\u00eata-amylo\u00efde toxique et a consid\u00e9rablement r\u00e9duit les dommages qu’il provoque dans un mod\u00e8le murin de la maladie d’Alzheimer. En s’attaquant \u00e0 ces changements d\u00e8s le d\u00e9but de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs esp\u00e8rent que le NU-9 pourrait potentiellement pr\u00e9venir ou retarder consid\u00e9rablement la cascade d’\u00e9v\u00e9nements toxiques qui finissent par d\u00e9truire les neurones.<\/p>\n
Les r\u00e9sultats sugg\u00e8rent une nouvelle strat\u00e9gie potentielle pour cibler la maladie d\u00e8s ses premiers stades, avant que le d\u00e9clin cognitif et d\u2019autres sympt\u00f4mes d\u00e9bilitants ne s\u2019installent.<\/p>\n
L’\u00e9tude sera publi\u00e9e le 18 d\u00e9cembre dans Alzheimer’s and Dementia : The Journal of the Alzheimer’s Association.<\/p>\n
“La maladie d’Alzheimer commence des d\u00e9cennies avant l’apparition de ses sympt\u00f4mes, avec des \u00e9v\u00e9nements pr\u00e9coces tels que des oligom\u00e8res b\u00eata-amylo\u00efdes toxiques s’accumulant dans les neurones et des cellules gliales devenant r\u00e9actives bien avant que la perte de m\u00e9moire ne soit apparente”, a d\u00e9clar\u00e9 Daniel Kranz de Northwestern, premier auteur de l’\u00e9tude. “Au moment o\u00f9 les sympt\u00f4mes apparaissent, la pathologie sous-jacente est d\u00e9j\u00e0 avanc\u00e9e. C’est probablement l’une des principales raisons pour lesquelles de nombreux essais cliniques ont \u00e9chou\u00e9. Ils commencent beaucoup trop tard. Dans notre \u00e9tude, nous avons administr\u00e9 le NU-9 avant l’apparition des sympt\u00f4mes, mod\u00e9lisant cette fen\u00eatre pr\u00e9coce et pr\u00e9-symptomatique.”<\/p>\n
Kranz est un r\u00e9cent doctorat. dipl\u00f4m\u00e9 du programme interdisciplinaire de sciences biologiques (IBiS) du Weinberg College of Arts and Sciences de Northwestern, o\u00f9 il est conseill\u00e9 par l’auteur correspondant William Klein. Expert de la maladie d’Alzheimer, Klein est professeur de neurobiologie \u00e0 Weinberg et cofondateur d’Acumen Pharmaceuticals, qui a d\u00e9velopp\u00e9 un anticorps monoclonal th\u00e9rapeutique actuellement en essai clinique ciblant le sous-type d’oligom\u00e8res b\u00eata amylo\u00efdes identifi\u00e9s dans l’\u00e9tude. Richard Silverman, l’un des principaux co-auteurs de l’\u00e9tude, a invent\u00e9 le NU-9. Silverman, qui a pr\u00e9c\u00e9demment invent\u00e9 la pr\u00e9gabaline (Lyrica) pour traiter la fibromyalgie, les douleurs nerveuses et l’\u00e9pilepsie, est professeur Patrick G. Ryan\/Aon au d\u00e9partement de chimie de Weinberg et fondateur d’Akava Therapeutics, une startup commercialisant le NU-9 (maintenant appel\u00e9 AKV9).<\/p>\n
La promesse du NU-9<\/strong><\/p>\n Con\u00e7u il y a environ 15 ans, NU-9 a \u00e9merg\u00e9 dans le cadre des efforts pluriannuels de Silverman pour d\u00e9couvrir un compos\u00e9 \u00e0 petites mol\u00e9cules qui pourrait emp\u00eacher l’accumulation d’agr\u00e9gats de prot\u00e9ines toxiques dans les maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives. D\u2019ici 2021, NU-9 a d\u00e9montr\u00e9 son efficacit\u00e9 dans des mod\u00e8les animaux de scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA), \u00e9liminant les prot\u00e9ines toxiques SOD1 et TDP-43 et r\u00e9tablissant la sant\u00e9 des motoneurones sup\u00e9rieurs. En 2024, elle a re\u00e7u l\u2019autorisation de la Food and Drug Administration des \u00c9tats-Unis de commencer des essais cliniques sur l\u2019homme pour la SLA.<\/p>\n Plus t\u00f4t cette ann\u00e9e, Silverman, Klein et Kranz ont d\u00e9montr\u00e9 que le NU-9 pouvait \u00e9galement traiter efficacement la maladie d’Alzheimer. Dans l\u2019\u00e9tude pr\u00e9c\u00e9dente, NU-9 a montr\u00e9 qu\u2019il pouvait \u00e9liminer les oligom\u00e8res b\u00eata-amylo\u00efdes toxiques dans les cellules c\u00e9r\u00e9brales cultiv\u00e9es en laboratoire de l\u2019hippocampe, une r\u00e9gion essentielle \u00e0 l\u2019apprentissage et \u00e0 la m\u00e9moire.<\/p>\n “Dans la SLA et la maladie d’Alzheimer, les cellules souffrent d’une accumulation de prot\u00e9ines toxiques”, a d\u00e9clar\u00e9 Klein. “Les cellules disposent d’un m\u00e9canisme pour se d\u00e9barrasser de ces prot\u00e9ines, mais celui-ci est endommag\u00e9 dans les maladies d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives comme la SLA et la maladie d’Alzheimer. NU-9 sauve la voie qui sauve la cellule.”<\/p>\n Intervention pr\u00e9coce<\/strong><\/p>\n Pour \u00e9tudier plus en d\u00e9tail le potentiel du m\u00e9dicament dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, l’\u00e9quipe a voulu \u00e9valuer son efficacit\u00e9 \u00e0 stopper les premiers dommages. Dans la nouvelle \u00e9tude, les chercheurs ont administr\u00e9 du NU-9 \u00e0 un mod\u00e8le murin pr\u00e9-symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Les souris ont re\u00e7u une dose orale quotidienne pendant 60 jours.<\/p>\n Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 frappants. NU-9 a consid\u00e9rablement r\u00e9duit l\u2019astrogliose r\u00e9active pr\u00e9coce, une r\u00e9action inflammatoire qui commence g\u00e9n\u00e9ralement bien avant l\u2019apparition des sympt\u00f4mes. Le nombre d\u2019oligom\u00e8res b\u00eata-amylo\u00efdes toxiques li\u00e9s aux astrocytes (cellules c\u00e9r\u00e9brales en forme d\u2019\u00e9toile qui prot\u00e8gent les neurones et contr\u00f4lent l\u2019inflammation) a \u00e9galement chut\u00e9. Et une forme anormale de la prot\u00e9ine TDP-43 \u2013 une caract\u00e9ristique des maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives li\u00e9es aux d\u00e9ficiences cognitives \u2013 a fortement diminu\u00e9.<\/p>\n “Ces r\u00e9sultats sont stup\u00e9fiants”, a d\u00e9clar\u00e9 Klein. “Le NU-9 a eu un effet remarquable sur l’astrogliose r\u00e9active, qui est l’essence m\u00eame de la neuroinflammation et est li\u00e9e au stade pr\u00e9coce de la maladie.”<\/p>\n Les am\u00e9liorations ont couvert plusieurs r\u00e9gions du cerveau, indiquant que le NU-9 a un effet anti-inflammatoire \u00e0 l\u2019\u00e9chelle du cerveau.<\/p>\n Un coupable cach\u00e9<\/strong><\/p>\n En \u00e9tudiant les effets du NU-9 sur le mod\u00e8le murin pr\u00e9-symptomatique, l\u2019\u00e9quipe de recherche a d\u00e9couvert un coupable inattendu. Pendant des d\u00e9cennies, les scientifiques ont consid\u00e9r\u00e9 les oligom\u00e8res b\u00eata-amylo\u00efdes comme plus toxiques que les plus grosses fibrilles b\u00eata-amylo\u00efdes qui forment des plaques, qui apparaissent plus tard dans la maladie d’Alzheimer. Mais tous les oligom\u00e8res b\u00eata-amylo\u00efdes ne sont pas identiques. Les scientifiques du Nord-Ouest ont d\u00e9couvert un sous-type particuli\u00e8rement probl\u00e9matique.<\/p>\n “Nous avons identifi\u00e9 un sous-type distinct d’oligom\u00e8re b\u00eata-amylo\u00efde qui appara\u00eet \u00e0 l’int\u00e9rieur des neurones et sur les astrocytes r\u00e9actifs \u00e0 proximit\u00e9 tr\u00e8s t\u00f4t dans la maladie”, a d\u00e9clar\u00e9 Kranz. “Cela agit potentiellement comme un instigateur de la pathologie pr\u00e9coce d’Alzheimer.”<\/p>\n Appel\u00e9 ACU193+<\/sup> Parce qu’il est d\u00e9tect\u00e9 par l’anticorps ACU193, le sous-type appara\u00eet t\u00f4t \u00e0 l’int\u00e9rieur des neurones stress\u00e9s, ont d\u00e9couvert les scientifiques. Ensuite, ces oligom\u00e8res semblent migrer vers la surface des astrocytes voisins. Quand ACU193+<\/sup> Les oligom\u00e8res s’accrochent aux astrocytes, ils peuvent d\u00e9clencher une cascade d’inflammation qui se propage dans tout le cerveau, bien avant le d\u00e9but de la perte de m\u00e9moire.<\/p>\n Une potentielle prophylaxie<\/strong><\/p>\n NU-9 a cibl\u00e9 et r\u00e9duit consid\u00e9rablement ce sous-type, ce qui sugg\u00e8re que le m\u00e9dicament pourrait \u00eatre particuli\u00e8rement utile aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer, lorsque l’intervention est la plus efficace. En r\u00e9duisant ce sous-type, NU-9 pourrait potentiellement emp\u00eacher l\u2019activation des astrocytes.<\/p>\n Bien qu’ils soient les premiers intervenants du cerveau, les astrocytes deviennent destructeurs lorsqu’ils sont pouss\u00e9s dans un \u00e9tat r\u00e9actif. Ce comportement destructeur endommage les synapses, lib\u00e8re des mol\u00e9cules inflammatoires et acc\u00e9l\u00e8re la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence. Arr\u00eater ce processus pourrait \u00eatre l\u2019un des moyens les plus puissants de ralentir la progression de la maladie d\u2019Alzheimer.<\/p>\n Kranz et Silverman ont compar\u00e9 la strat\u00e9gie aux approches d’intervention pr\u00e9coce pour pr\u00e9venir le cancer et les maladies cardiaques.<\/p>\n “La plupart des gens sont habitu\u00e9s \u00e0 surveiller leur taux de cholest\u00e9rol”, a d\u00e9clar\u00e9 Silverman. “Si vous avez un taux de cholest\u00e9rol \u00e9lev\u00e9, cela ne signifie pas que vous aurez bient\u00f4t une crise cardiaque. Mais il est temps de prendre des m\u00e9dicaments pour r\u00e9duire votre taux de cholest\u00e9rol afin d’\u00e9viter que cette crise cardiaque ne se produise plus tard. Le NU-9 pourrait jouer un r\u00f4le similaire. Si quelqu’un a un biomarqueur signalant la maladie d’Alzheimer, il pourrait alors commencer \u00e0 prendre du NU-9 avant l’apparition des sympt\u00f4mes.”<\/p>\n “Des tests sanguins de diagnostic pr\u00e9coce de la maladie d’Alzheimer sont en cours de d\u00e9veloppement”, a ajout\u00e9 Klein. “La promesse d’un meilleur diagnostic pr\u00e9coce, combin\u00e9 \u00e0 un m\u00e9dicament qui pourrait arr\u00eater la maladie dans son \u00e9lan, est l’objectif.”<\/p>\n Actuellement, l’\u00e9quipe teste le NU-9 sur d’autres mod\u00e8les de la maladie d’Alzheimer, notamment un mod\u00e8le animal de maladie \u00e0 apparition tardive qui refl\u00e8te mieux le vieillissement humain typique. Les chercheurs pr\u00e9voient \u00e9galement de suivre les animaux pendant une p\u00e9riode plus longue pour d\u00e9terminer si des sympt\u00f4mes se d\u00e9veloppent chez les animaux trait\u00e9s et pr\u00e9voient d’examiner comment une intervention pr\u00e9coce avec NU-9 affecte la m\u00e9moire et la sant\u00e9 des neurones au fil du temps.<\/p>\n L’\u00e9tude, \u00ab\u00a0Identification d’un sous-type d’oligom\u00e8re b\u00eata-amylo\u00efde associ\u00e9 \u00e0 la glie et sauvetage de l’astrogliose r\u00e9active par l’inhibiteur NU-9\u00a0\u00bb, a \u00e9t\u00e9 financ\u00e9e par l’Institut national de la sant\u00e9 (subvention AG061708).<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Un m\u00e9dicament exp\u00e9rimental d\u00e9velopp\u00e9 \u00e0 l’Universit\u00e9 Northwestern s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 encore plus prometteur en tant qu’intervention pr\u00e9coce contre la maladie d’Alzheimer. 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