<\/p>\n
Une \u00e9quipe de recherche du MIT et de l\u2019Universit\u00e9 de Stanford a d\u00e9velopp\u00e9 une nouvelle technique con\u00e7ue pour pousser le syst\u00e8me immunitaire \u00e0 s\u2019attaquer aux cellules tumorales. La strat\u00e9gie vise \u00e0 aider l\u2019immunoth\u00e9rapie anticanc\u00e9reuse \u00e0 r\u00e9ussir chez beaucoup plus de patients qu\u2019aujourd\u2019hui.<\/p>\n
Au centre du travail se trouve un moyen de d\u00e9faire un \u00ab frein \u00bb int\u00e9gr\u00e9 que les tumeurs peuvent d\u00e9clencher pour emp\u00eacher les cellules immunitaires d\u2019attaquer. Ce frein est li\u00e9 aux sucres appel\u00e9s glycanes, qui se trouvent \u00e0 la surface des cellules canc\u00e9reuses.<\/p>\n
Les scientifiques ont d\u00e9couvert que le blocage de ces glycanes avec des prot\u00e9ines appel\u00e9es lectines peut renforcer consid\u00e9rablement l’activit\u00e9 immunitaire contre les cellules canc\u00e9reuses. Pour ce faire de mani\u00e8re cibl\u00e9e, ils ont construit des mol\u00e9cules multifonctionnelles appel\u00e9es AbLecs qui associent une lectine \u00e0 un anticorps qui se concentre sur les tumeurs.<\/p>\n
“Nous avons cr\u00e9\u00e9 un nouveau type de prot\u00e9ine th\u00e9rapeutique capable de bloquer les points de contr\u00f4le immunitaires bas\u00e9s sur les glycanes et de stimuler les r\u00e9ponses immunitaires anticanc\u00e9reuses”, explique Jessica Stark, professeure en d\u00e9veloppement de carri\u00e8re \u00e0 Underwood-Prescott dans les d\u00e9partements de g\u00e9nie biologique et de g\u00e9nie chimique. “Comme les glycanes sont connus pour restreindre la r\u00e9ponse immunitaire au cancer dans plusieurs types de tumeurs, nous pensons que nos mol\u00e9cules pourraient offrir de nouvelles options de traitement potentiellement plus efficaces pour de nombreux patients atteints de cancer.”<\/p>\n
Stark, qui est \u00e9galement membre de l’Institut Koch pour la recherche int\u00e9grative sur le cancer du MIT, a dirig\u00e9 l’\u00e9tude en tant qu’auteur principal de l’article. Carolyn Bertozzi, professeur de chimie \u00e0 Stanford et directrice du Sarafan ChEM Institute, en est l’auteur principal. Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s dans Biotechnologie naturelle<\/em>.<\/p>\n Comment le cancer utilise les freins immunitaires<\/strong><\/p>\n L\u2019un des principaux objectifs du traitement du cancer est d\u2019apprendre au syst\u00e8me immunitaire \u00e0 rep\u00e9rer les cellules tumorales et \u00e0 les \u00e9liminer. Un groupe majeur de m\u00e9dicaments d\u2019immunoth\u00e9rapie appel\u00e9s inhibiteurs de points de contr\u00f4le agit en interrompant l\u2019interaction entre deux prot\u00e9ines, PD-1 et PD-L1. En bloquant cette connexion, ces m\u00e9dicaments suppriment un frein que les tumeurs utilisent pour emp\u00eacher les cellules immunitaires telles que les cellules T de tuer les cellules canc\u00e9reuses.<\/p>\n Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le qui ciblent la voie PD-1 PD-L1 sont d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9s pour plusieurs cancers. Pour certaines personnes, ils peuvent entra\u00eener une r\u00e9mission durable. Pour beaucoup d\u2019autres, cependant, ils n\u2019apportent que peu ou pas d\u2019avantages.<\/p>\n En raison de cette lacune, les chercheurs recherchent d\u2019autres moyens par lesquels les tumeurs suppriment le syst\u00e8me immunitaire. Une cible prometteuse implique les interactions entre les glycanes tumoraux et les r\u00e9cepteurs des cellules immunitaires.<\/p>\n Siglecs, acide sialique et point de contr\u00f4le \u00e0 base de sucre<\/p>\n Les glycanes apparaissent sur presque toutes les cellules vivantes, mais les cellules canc\u00e9reuses portent souvent des versions introuvables sur les cellules saines. Beaucoup de ces glycanes sp\u00e9cifiques aux tumeurs comprennent un \u00e9l\u00e9ment constitutif du sucre appel\u00e9 acide sialique. Lorsque les acides sialiques s\u2019attachent aux r\u00e9cepteurs de lectine des cellules immunitaires, ils peuvent activer une voie d\u2019amortissement immunitaire. Les lectines qui reconnaissent l’acide sialique sont appel\u00e9es Siglecs.<\/p>\n “Lorsque les Siglecs des cellules immunitaires se lient aux acides sialiques des cellules canc\u00e9reuses, cela freine la r\u00e9ponse immunitaire. Cela emp\u00eache cette cellule immunitaire de s’activer pour attaquer et d\u00e9truire la cellule canc\u00e9reuse, tout comme ce qui se produit lorsque PD-1 se lie \u00e0 PD-L1”, explique Stark.<\/p>\n Jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, aucun m\u00e9dicament approuv\u00e9 ne cible directement l\u2019interaction de l\u2019acide sialique Siglec, m\u00eame si de nombreuses approches ont \u00e9t\u00e9 explor\u00e9es. Une id\u00e9e a \u00e9t\u00e9 de cr\u00e9er des lectines qui se lient aux acides sialiques et bloquent leur contact avec les cellules immunitaires. Mais cela a \u00e9t\u00e9 difficile car les lectines ne se lient g\u00e9n\u00e9ralement pas assez fortement pour s\u2019accumuler en grand nombre \u00e0 la surface des cellules canc\u00e9reuses.<\/p>\n Les AbLecs combinent des anticorps et des lectines<\/strong><\/p>\n Pour r\u00e9soudre ce probl\u00e8me, Stark et son \u00e9quipe ont utilis\u00e9 des anticorps comme vecteurs pour amener davantage de lectines aux tumeurs. La partie anticorps cible les cellules canc\u00e9reuses et, une fois arriv\u00e9e, la lectine attach\u00e9e peut se lier \u00e0 l\u2019acide sialique. Cela emp\u00eache l’acide sialique d’engager les r\u00e9cepteurs Siglec sur les cellules immunitaires, ce qui l\u00e8ve le frein immunitaire et permet aux cellules immunitaires, notamment les macrophages et les cellules tueuses naturelles (NK), d’attaquer la tumeur.<\/p>\n “Ce domaine de liaison \u00e0 la lectine a g\u00e9n\u00e9ralement une affinit\u00e9 relativement faible, vous ne pouvez donc pas l’utiliser seul \u00e0 des fins th\u00e9rapeutiques. Mais lorsque le domaine de la lectine est li\u00e9 \u00e0 un anticorps de haute affinit\u00e9, vous pouvez l’amener \u00e0 la surface des cellules canc\u00e9reuses o\u00f9 il peut se lier et bloquer les acides sialiques”, explique Stark.<\/p>\n Une conception Plug and Play test\u00e9e sur des cellules et des souris<\/strong><\/p>\n Pour cette \u00e9tude, les chercheurs ont construit un AbLec en utilisant le trastuzumab, un anticorps qui se lie \u00e0 HER2 et est approuv\u00e9 pour le traitement des cancers du sein, de l’estomac et colorectal. Pour cr\u00e9er l’AbLec, ils ont remplac\u00e9 un bras de l’anticorps par une lectine, en choisissant Siglec-7 ou Siglec-9.<\/p>\n Lors d\u2019exp\u00e9riences en laboratoire avec des cellules en culture, cet AbLec a modifi\u00e9 le comportement des cellules immunitaires, les poussant \u00e0 attaquer et \u00e0 tuer les cellules canc\u00e9reuses.<\/p>\n L’\u00e9quipe a \u00e9galement test\u00e9 les AbLecs chez des souris con\u00e7ues pour exprimer les r\u00e9cepteurs Siglec humains et les r\u00e9cepteurs d’anticorps humains. Apr\u00e8s que les souris ont re\u00e7u des cellules canc\u00e9reuses qui ont form\u00e9 des m\u00e9tastases pulmonaires, le traitement par AbLec a entra\u00een\u00e9 moins de m\u00e9tastases pulmonaires que le traitement par trastuzumab seul.<\/p>\n Les chercheurs ont \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 que l’approche est flexible. Ils pourraient \u00e9changer diff\u00e9rents anticorps ciblant les tumeurs, tels que le rituximab, qui cible le CD20, ou le cetuximab, qui cible l’EGFR. Ils pourraient \u00e9galement \u00e9changer la partie lectine pour cibler d\u2019autres glycanes immunosuppresseurs, ou utiliser des anticorps ciblant des prot\u00e9ines de point de contr\u00f4le telles que PD-1.<\/p>\n “Les AbLecs sont vraiment plug-and-play. Ils sont modulaires”, explique Stark. “Vous pouvez imaginer \u00e9changer diff\u00e9rents domaines de r\u00e9cepteurs leurres pour cibler diff\u00e9rents membres de la famille des r\u00e9cepteurs de lectine, et vous pouvez \u00e9galement \u00e9changer le bras anticorps. Ceci est important car diff\u00e9rents types de cancer expriment diff\u00e9rents antig\u00e8nes, que vous pouvez traiter en modifiant la cible de l’anticorps.”<\/p>\n Prochaines \u00e9tapes et financement<\/strong><\/p>\n Stark, Bertozzi et leurs coll\u00e8gues ont lanc\u00e9 une soci\u00e9t\u00e9 appel\u00e9e Valora Therapeutics pour d\u00e9velopper les principaux candidats AbLec. Ils visent \u00e0 d\u00e9marrer des essais cliniques dans les deux \u00e0 trois prochaines ann\u00e9es.<\/p>\n Le financement du travail provenait en partie d’un prix de carri\u00e8re Burroughs Wellcome Fund \u00e0 l’interface scientifique, d’un prix de recherche Steven A. Rosenberg de la Society for Immunotherapy of Cancer, d’une bourse de recherche de la V Foundation V, du National Cancer Institute, de l’Institut national des sciences m\u00e9dicales g\u00e9n\u00e9rales, d’une subvention Merck Discovery Biologics SEEDS, d’une bourse postdoctorale de l’American Cancer Society et d’un Sarafan ChEM-H Postdocs \u00e0 la subvention de d\u00e9marrage de l’interface.<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Une \u00e9quipe de recherche du MIT et de l\u2019Universit\u00e9 de Stanford a d\u00e9velopp\u00e9 une nouvelle technique con\u00e7ue pour pousser le syst\u00e8me immunitaire \u00e0 s\u2019attaquer aux cellules tumorales. La strat\u00e9gie vise \u00e0 aider l\u2019immunoth\u00e9rapie anticanc\u00e9reuse \u00e0 r\u00e9ussir chez beaucoup plus de patients qu\u2019aujourd\u2019hui. 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