<\/p>\n
Des chercheurs de la branche de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer de l’Universit\u00e9 de Princeton ont d\u00e9couvert de nouvelles fa\u00e7ons dont une mol\u00e9cule d\u00e9riv\u00e9e de la vitamine A peut interf\u00e9rer avec la capacit\u00e9 du syst\u00e8me immunitaire \u00e0 combattre le cancer. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que cette mol\u00e9cule, connue sous le nom d\u2019acide tout-trans r\u00e9tino\u00efque, affaiblit les r\u00e9ponses immunitaires anticanc\u00e9reuses naturelles et, dans certaines conditions, r\u00e9duit l\u2019efficacit\u00e9 d\u2019un type prometteur de vaccin contre le cancer.<\/p>\n
Les m\u00e9tabolites de la vitamine A, \u00e9galement appel\u00e9s r\u00e9tino\u00efdes, suscitent depuis longtemps un d\u00e9bat en raison de leurs effets mixtes sur la sant\u00e9 et sur la maladie. Les nouvelles d\u00e9couvertes, d\u00e9crites dans deux articles scientifiques, aident \u00e0 clarifier cette controverse de longue date. Ils ont \u00e9galement conduit au d\u00e9veloppement des premiers m\u00e9dicaments exp\u00e9rimentaux con\u00e7us pour arr\u00eater la voie de signalisation cellulaire d\u00e9clench\u00e9e par l’acide r\u00e9tino\u00efque.<\/p>\n
Comment l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque mine les vaccins contre le cancer<\/strong><\/p>\n L’une des \u00e9tudes, publi\u00e9e dans Immunologie naturelle<\/em>\u00e9tait dirig\u00e9 par Yibin Kang, chercheur \u00e0 Ludwig Princeton, et Cao Fang, \u00e9tudiant dipl\u00f4m\u00e9. L\u2019\u00e9quipe a d\u00e9couvert que l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque produit par les cellules dendritiques (DC), cellules immunitaires cl\u00e9s responsables de l\u2019activation des d\u00e9fenses immunitaires, peut reprogrammer ces cellules de mani\u00e8re \u00e0 favoriser la tol\u00e9rance aux tumeurs.<\/p>\n Cette tol\u00e9rance r\u00e9duit consid\u00e9rablement l\u2019efficacit\u00e9 des vaccins contre les cellules dendritiques, un type d\u2019immunoth\u00e9rapie con\u00e7u pour entra\u00eener le syst\u00e8me immunitaire \u00e0 reconna\u00eetre et \u00e0 attaquer le cancer. Les chercheurs ont \u00e9galement d\u00e9crit la cr\u00e9ation et les tests pr\u00e9cliniques d’un m\u00e9dicament qui bloque la production d’acide r\u00e9tino\u00efque dans les cellules canc\u00e9reuses et les CD. Le compos\u00e9, KyA33, a am\u00e9lior\u00e9 les performances des vaccins DC dans les \u00e9tudes animales et a \u00e9galement montr\u00e9 son potentiel en tant qu’immunoth\u00e9rapie anticanc\u00e9reuse autonome.<\/p>\n Une nouvelle strat\u00e9gie pour bloquer la signalisation r\u00e9tino\u00efde<\/strong><\/p>\n Une deuxi\u00e8me \u00e9tude, dirig\u00e9e par Mark Esposito, ancien \u00e9tudiant dipl\u00f4m\u00e9 du laboratoire Kang et publi\u00e9e dans la revue iScience<\/em>s’est concentr\u00e9 sur la conception de m\u00e9dicaments qui inhibent la production d’acide r\u00e9tino\u00efque et d\u00e9sactivent compl\u00e8tement la signalisation des r\u00e9tino\u00efdes. Bien que les scientifiques \u00e9tudient les r\u00e9tino\u00efdes depuis plus d\u2019un si\u00e8cle, les tentatives visant \u00e0 cr\u00e9er des m\u00e9dicaments capables de bloquer leur signalisation en toute s\u00e9curit\u00e9 ont \u00e9chou\u00e9 \u00e0 plusieurs reprises.<\/p>\n L’approche d\u00e9crite dans cette \u00e9tude combinait la mod\u00e9lisation informatique et le d\u00e9pistage de m\u00e9dicaments \u00e0 grande \u00e9chelle. Cette strat\u00e9gie a fourni le cadre utilis\u00e9 pour d\u00e9velopper KyA33, marquant une avanc\u00e9e majeure dans le ciblage d\u2019une voie qui avait r\u00e9sist\u00e9 au d\u00e9veloppement de m\u00e9dicaments pendant des d\u00e9cennies.<\/p>\n Larges implications pour l’immunoth\u00e9rapie du cancer<\/strong><\/p>\n “Pris ensemble, nos r\u00e9sultats r\u00e9v\u00e8lent la large influence de l’acide r\u00e9tino\u00efque sur l’att\u00e9nuation des r\u00e9ponses immunitaires d’une importance vitale contre le cancer”, a d\u00e9clar\u00e9 Kang. “En explorant ce ph\u00e9nom\u00e8ne, nous avons \u00e9galement r\u00e9solu un d\u00e9fi de longue date en pharmacologie en d\u00e9veloppant des inhibiteurs s\u00fbrs et s\u00e9lectifs de la signalisation de l’acide r\u00e9tino\u00efque et en \u00e9tablissant une preuve de concept pr\u00e9clinique pour leur utilisation en immunoth\u00e9rapie du cancer.”<\/p>\n Une forme mortelle de tol\u00e9rance immunitaire<\/strong><\/p>\n L’acide r\u00e9tino\u00efque est produit par une enzyme appel\u00e9e ALDH1a3, que l’on trouve souvent \u00e0 des niveaux \u00e9lev\u00e9s dans les cellules canc\u00e9reuses humaines. Une enzyme apparent\u00e9e, ALDH1a2, produit de l’acide r\u00e9tino\u00efque dans certains sous-ensembles de CD.<\/p>\n Une fois g\u00e9n\u00e9r\u00e9, l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque active un r\u00e9cepteur \u00e0 l\u2019int\u00e9rieur du noyau cellulaire, d\u00e9clenchant une cascade de signalisation qui modifie l\u2019activit\u00e9 des g\u00e8nes. Dans l\u2019intestin, ce processus est connu pour favoriser la formation de cellules T r\u00e9gulatrices (Tregs), qui aident \u00e0 pr\u00e9venir les r\u00e9actions auto-immunes nocives. Cependant, jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent, les scientifiques ne comprenaient pas comment l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque affecte les cellules dendritiques elles-m\u00eames.<\/p>\n Pourquoi les cellules dendritiques sont importantes dans la d\u00e9fense contre le cancer<\/strong><\/p>\n Les cellules dendritiques jouent un r\u00f4le central dans la coordination des r\u00e9ponses immunitaires. Ils examinent continuellement le corps \u00e0 la recherche de signes d\u2019infection ou de cancer. Lorsqu\u2019ils d\u00e9tectent un danger, ils traitent des fragments de prot\u00e9ines anormales et les pr\u00e9sentent comme des antig\u00e8nes aux cellules T, qui recherchent et d\u00e9truisent ensuite les cellules malades ou canc\u00e9reuses.<\/p>\n Les vaccins \u00e0 base de cellules dendritiques sont cr\u00e9\u00e9s en collectant des cellules immunitaires immatures du sang d’un patient et en les cultivant en laboratoire aux c\u00f4t\u00e9s d’antig\u00e8nes pr\u00e9lev\u00e9s sur la tumeur de ce patient. Ces cellules amorc\u00e9es sont ensuite restitu\u00e9es au patient dans le but de d\u00e9clencher une puissante r\u00e9ponse immunitaire antitumorale.<\/p>\n Malgr\u00e9 les am\u00e9liorations apport\u00e9es \u00e0 l\u2019identification des antig\u00e8nes canc\u00e9reux appropri\u00e9s, ces vaccins ne fonctionnent souvent pas comme esp\u00e9r\u00e9. Fang, Kang et leurs coll\u00e8gues, dont Esposito et Joshua Rabinowitz, directeur de la succursale de Princeton, ont cherch\u00e9 \u00e0 comprendre pourquoi.<\/p>\n Comment la production de vaccins d\u00e9clenche la suppression immunitaire<\/strong><\/p>\n “Nous avons d\u00e9couvert que dans des conditions couramment utilis\u00e9es pour produire des vaccins DC, les cellules dendritiques diff\u00e9renci\u00e9es commencent \u00e0 exprimer ALDH1a2, produisant des niveaux \u00e9lev\u00e9s d’acide r\u00e9tino\u00efque”, a d\u00e9clar\u00e9 Fang. “La voie de signalisation nucl\u00e9aire qu’elle active supprime ensuite la maturation des DC, diminuant ainsi la capacit\u00e9 de ces cellules \u00e0 d\u00e9clencher l’immunit\u00e9 anti-tumorale. Ce m\u00e9canisme jusqu’alors inconnu contribue probablement aux performances largement sous-optimales des DC et d’autres vaccins contre le cancer, qui ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es \u00e0 plusieurs reprises dans les essais cliniques.”<\/p>\n Le probl\u00e8me ne s’arr\u00eate pas l\u00e0. L’acide r\u00e9tino\u00efque lib\u00e9r\u00e9 par les CD favorise \u00e9galement la formation de macrophages moins efficaces pour lutter contre le cancer. \u00c0 mesure que ces macrophages s\u2019accumulent \u00e0 la place des DC fonctionnels, l\u2019impact global des vaccins DC est encore r\u00e9duit.<\/p>\n Restaurer le pouvoir immunitaire avec un nouveau m\u00e9dicament<\/strong><\/p>\n Les chercheurs ont d\u00e9montr\u00e9 que le blocage de ALDH1a2, soit par des techniques g\u00e9n\u00e9tiques, soit par KyA33, restaure la maturation des cellules dendritiques et leur capacit\u00e9 \u00e0 activer les d\u00e9fenses immunitaires. Les vaccins DC cr\u00e9\u00e9s en pr\u00e9sence de KyA33 ont g\u00e9n\u00e9r\u00e9 des r\u00e9ponses immunitaires fortes et cibl\u00e9es dans des mod\u00e8les murins de m\u00e9lanome. Ces r\u00e9ponses ont retard\u00e9 le d\u00e9veloppement de la tumeur et ralenti la progression du cancer.<\/p>\n Lorsqu\u2019il est administr\u00e9 directement \u00e0 des souris, KyA33 agit \u00e9galement comme immunoth\u00e9rapie ind\u00e9pendante, r\u00e9duisant la croissance tumorale en stimulant le syst\u00e8me immunitaire.<\/p>\n R\u00e9soudre le paradoxe du cancer de la vitamine A<\/strong><\/p>\n Le d\u00e9veloppement d\u2019inhibiteurs ciblant ALDH1a2 et ALDH1a3 repr\u00e9sente une avanc\u00e9e scientifique majeure. Parmi les douze voies classiques de signalisation des r\u00e9cepteurs nucl\u00e9aires, la voie de l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque a \u00e9t\u00e9 la premi\u00e8re d\u00e9couverte et la seule qui n\u2019ait pas encore \u00e9t\u00e9 cibl\u00e9e avec succ\u00e8s par des m\u00e9dicaments.<\/p>\n Le iScience<\/em> L’\u00e9tude d\u00e9taille l’approche informatique et exp\u00e9rimentale utilis\u00e9e pour surmonter ce d\u00e9fi. Gr\u00e2ce \u00e0 ces nouveaux compos\u00e9s, les chercheurs ont enfin pu expliquer un paradoxe de longue date entourant la vitamine A et le cancer.<\/p>\n Dans des exp\u00e9riences en laboratoire, l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque peut emp\u00eacher la croissance ou la mort des cellules canc\u00e9reuses, contribuant ainsi \u00e0 la croyance selon laquelle la vitamine A a des propri\u00e9t\u00e9s anticanc\u00e9reuses. Pourtant, de vastes essais cliniques et d\u2019autres preuves montrent qu\u2019un apport \u00e9lev\u00e9 en vitamine A augmente le risque de cancer (et de maladies cardiovasculaires) et augmente les taux de mortalit\u00e9. Des niveaux \u00e9lev\u00e9s d\u2019enzymes ALDH1A dans les tumeurs sont \u00e9galement li\u00e9s \u00e0 une pire survie dans de nombreux cancers. Les tentatives pr\u00e9c\u00e9dentes visant \u00e0 s\u00e9parer les fonctions des enzymes ALDH1A de la production d\u2019acide r\u00e9tino\u00efque avaient largement \u00e9chou\u00e9.<\/p>\n Comment le cancer exploite l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque<\/strong><\/p>\n “Notre \u00e9tude r\u00e9v\u00e8le la base m\u00e9caniste de ce paradoxe”, a d\u00e9clar\u00e9 Esposito. “Nous avons montr\u00e9 que ALDH1a3 est surexprim\u00e9 dans divers cancers pour g\u00e9n\u00e9rer de l’acide r\u00e9tino\u00efque, mais que les cellules canc\u00e9reuses perdent leur r\u00e9activit\u00e9 \u00e0 la signalisation des r\u00e9cepteurs r\u00e9tino\u00efdes, \u00e9vitant ainsi ses effets antiprolif\u00e9ratifs ou diff\u00e9renciateurs potentiels. Ceci explique, en partie, le paradoxe des effets de la vitamine A sur la croissance du cancer.”<\/p>\n Les chercheurs ont \u00e9galement d\u00e9couvert que l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque affecte principalement l\u2019environnement immunitaire autour des tumeurs plut\u00f4t que les cellules canc\u00e9reuses elles-m\u00eames. En p\u00e9n\u00e9trant dans le microenvironnement tumoral, l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque supprime les r\u00e9ponses immunitaires, notamment l\u2019activit\u00e9 des cellules T qui ciblent normalement le cancer.<\/p>\n Pour confirmer cela, l\u2019\u00e9quipe a montr\u00e9 que les inhibiteurs d\u2019ALDH1a3 stimulaient de fortes attaques immunitaires contre les tumeurs dans des mod\u00e8les murins, d\u00e9montrant ainsi leur potentiel en tant qu\u2019immunoth\u00e9rapies puissantes.<\/p>\n Vers de nouveaux traitements contre le cancer et au-del\u00e0<\/strong><\/p>\n “En d\u00e9veloppant des m\u00e9dicaments candidats qui inhibent de mani\u00e8re s\u00fbre et sp\u00e9cifique la signalisation nucl\u00e9aire via la voie de l’acide r\u00e9tino\u00efque, nous ouvrons la voie \u00e0 une nouvelle approche th\u00e9rapeutique du cancer”, a d\u00e9clar\u00e9 Kang.<\/p>\n Esposito et Kang ont depuis lanc\u00e9 une soci\u00e9t\u00e9 de biotechnologie, Kayothera, pour faire progresser ces inhibiteurs de l’ALDH1A dans les tests cliniques. La soci\u00e9t\u00e9 vise \u00e0 d\u00e9velopper des traitements pour plusieurs maladies influenc\u00e9es par l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque, notamment le cancer, le diab\u00e8te et les maladies cardiovasculaires.<\/p>\n Financement et soutien \u00e0 la recherche<\/strong><\/p>\n Le Immunologie naturelle<\/em> L’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 soutenue par le Ludwig Institute for Cancer Research, la Brewster Foundation, la Susan Komen Foundation, Metavivor Breast Cancer Research, la Breast Cancer Research Foundation et l’American Cancer Society.<\/p>\n Le iScience<\/em> L’\u00e9tude a re\u00e7u le soutien du Ludwig Institute for Cancer Research, de la New Jersey Health Foundation, de la Brewster Foundation, de la Susan Komen Foundation, de la Breast Cancer Research Foundation, de l’American Cancer Society et de la National Science Foundation.<\/p>\n Yibin Kang est membre de la branche Princeton du Ludwig Institute for Cancer Research, professeur Warner-Lambert\/Parke-Davis de biologie mol\u00e9culaire \u00e0 l’Universit\u00e9 de Princeton et directeur associ\u00e9 du Rutgers Cancer Institute du New Jersey.<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Des chercheurs de la branche de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer de l’Universit\u00e9 de Princeton ont d\u00e9couvert de nouvelles fa\u00e7ons dont une mol\u00e9cule d\u00e9riv\u00e9e de la vitamine A peut interf\u00e9rer avec la capacit\u00e9 du syst\u00e8me immunitaire \u00e0 combattre le cancer. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que cette mol\u00e9cule, connue sous le nom d\u2019acide […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":18029,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_gspb_post_css":"","om_disable_all_campaigns":false,"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"fifu_image_url":"https:\/\/www.sciencedaily.com\/images\/1920\/glowing-dangerous-cancer-cells.webp","fifu_image_alt":"","_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":""},"categories":[159],"tags":[689,4872,964,2165,962,2164,1660],"offerexpiration":[],"class_list":["post-18028","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-themes-de-sante","tag-aider","tag-cacher","tag-cancer","tag-immunitaire","tag-pourrait","tag-systeme","tag-vitamine"],"aioseo_notices":[],"jetpack_featured_media_url":"https:\/\/www.sciencedaily.com\/images\/1920\/glowing-dangerous-cancer-cells.webp","jetpack_sharing_enabled":true,"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18028","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=18028"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18028\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media\/18029"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=18028"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=18028"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=18028"},{"taxonomy":"offerexpiration","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/offerexpiration?post=18028"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}