<\/p>\n
Plus d\u2019une personne sur quatre atteinte de diab\u00e8te de type 2 utilise des agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1, une classe de m\u00e9dicaments largement prescrits. Cependant, de nouvelles recherches men\u00e9es par Stanford Medicine et des collaborateurs internationaux sugg\u00e8rent que ces m\u00e9dicaments pourraient \u00eatre moins efficaces pour certaines personnes en raison de diff\u00e9rences g\u00e9n\u00e9tiques.<\/p>\n
Environ 10 % de la population est porteuse de certaines variantes g\u00e9n\u00e9tiques li\u00e9es \u00e0 un ph\u00e9nom\u00e8ne nouvellement identifi\u00e9 appel\u00e9 r\u00e9sistance au GLP-1. Chez ces personnes, les niveaux de l\u2019hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), qui aide \u00e0 r\u00e9guler la glyc\u00e9mie, sont en r\u00e9alit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9s que la normale mais semblent moins efficaces dans leur travail.<\/p>\n
On ne sait toujours pas si ces variantes g\u00e9n\u00e9tiques influencent les r\u00e9sultats en mati\u00e8re de perte de poids gr\u00e2ce aux m\u00e9dicaments GLP-1 tels qu’Ozempic et Wegovy, qui sont de plus en plus utilis\u00e9s pour traiter l’ob\u00e9sit\u00e9. Ces m\u00e9dicaments sont g\u00e9n\u00e9ralement prescrits \u00e0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es pour perdre du poids que pour le diab\u00e8te.<\/p>\n
L’\u00e9tude, publi\u00e9e le 29 mars dans M\u00e9decine du g\u00e9nome<\/em>ax\u00e9 sur la fa\u00e7on dont ces m\u00e9dicaments affectent la glyc\u00e9mie. Il repr\u00e9sente une d\u00e9cennie de travail impliquant des exp\u00e9riences sur des humains et des souris, ainsi que l’analyse de donn\u00e9es d’essais cliniques.<\/p>\n “Dans certains essais, nous avons constat\u00e9 que les personnes atteintes de ces variantes \u00e9taient incapables de r\u00e9duire leur glyc\u00e9mie aussi efficacement apr\u00e8s six mois de traitement”, a d\u00e9clar\u00e9 Anna Gloyn, DPhil, professeur de p\u00e9diatrie et de g\u00e9n\u00e9tique et l’un des auteurs principaux de l’\u00e9tude. \u00c0 ce stade, un m\u00e9decin modifierait probablement le r\u00e9gime m\u00e9dicamenteux du patient. Savoir \u00e0 l’avance qui est susceptible de r\u00e9pondre aiderait les patients \u00e0 prendre plus rapidement les bons m\u00e9dicaments – un pas vers la m\u00e9decine de pr\u00e9cision, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn.<\/p>\n L’autre auteur principal est Markus Stoffel, MD, PhD, professeur de maladies m\u00e9taboliques \u00e0 l’Institut des sciences mol\u00e9culaires de la sant\u00e9 de l’ETH Zurich en Suisse. Les principaux auteurs de l’\u00e9tude sont Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologue et chercheur clinicien \u00e0 l’Universit\u00e9 d’Ad\u00e9la\u00efde en Australie et ancien stagiaire chez Gloyn, et Elisa Araldi, PhD, professeure agr\u00e9g\u00e9e de m\u00e9decine et de chirurgie \u00e0 l’Universit\u00e9 de Parme en Italie et ancienne stagiaire chez Stoffel.<\/p>\n “Lorsque je traite des patients dans une clinique du diab\u00e8te, je constate une \u00e9norme variation dans la r\u00e9ponse \u00e0 ces m\u00e9dicaments \u00e0 base de GLP-1 et il est difficile de pr\u00e9dire cliniquement cette r\u00e9ponse”, a d\u00e9clar\u00e9 Umapathysivam. “C’est la premi\u00e8re \u00e9tape pour pouvoir utiliser la constitution g\u00e9n\u00e9tique d’une personne pour nous aider \u00e0 am\u00e9liorer ce processus de prise de d\u00e9cision.”<\/p>\n Bien qu\u2019il s\u2019agisse de l\u2019enqu\u00eate la plus d\u00e9taill\u00e9e \u00e0 ce jour sur la r\u00e9sistance au GLP-1, le m\u00e9canisme biologique sous-jacent reste inconnu.<\/p>\n “C’est la question \u00e0 un million de dollars”, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. “Nous avons coch\u00e9 cette \u00e9norme liste de toutes les fa\u00e7ons dont nous pensions que la r\u00e9sistance au GLP-1 pourrait se produire. Peu importe ce que nous avons fait, nous n’avons pas \u00e9t\u00e9 en mesure de comprendre pr\u00e9cis\u00e9ment pourquoi ils sont r\u00e9sistants.”<\/p>\n Variantes du g\u00e8ne PAM et r\u00e9sistance au GLP-1<\/strong><\/p>\n La recherche s’est concentr\u00e9e sur deux variantes g\u00e9n\u00e9tiques sp\u00e9cifiques qui affectent une enzyme appel\u00e9e PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). Cette enzyme joue un r\u00f4le unique dans l\u2019activation de nombreuses hormones dans l\u2019organisme, dont le GLP-1.<\/p>\n “La PAM est une enzyme vraiment fascinante car c’est la seule enzyme dont nous disposons qui soit capable d’un processus chimique appel\u00e9 amidation, qui augmente la demi-vie ou la puissance des peptides biologiquement actifs”, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn.<\/p>\n “Nous pensions que si vous avez un probl\u00e8me avec cette enzyme, plusieurs aspects de votre biologie ne fonctionneront pas correctement.”<\/p>\n Des recherches ant\u00e9rieures avaient d\u00e9j\u00e0 montr\u00e9 que les variantes de PAM sont plus fr\u00e9quentes chez les personnes atteintes de diab\u00e8te et peuvent alt\u00e9rer la lib\u00e9ration d’insuline par le pancr\u00e9as. L\u2019\u00e9quipe voulait d\u00e9terminer si ces variantes perturbaient \u00e9galement le GLP-1, une hormone produite dans l\u2019intestin qui aide \u00e0 contr\u00f4ler la glyc\u00e9mie apr\u00e8s les repas en stimulant la lib\u00e9ration d\u2019insuline, en ralentissant la vidange de l\u2019estomac et en r\u00e9duisant l\u2019app\u00e9tit. Les m\u00e9dicaments agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1 sont con\u00e7us pour imiter cette hormone.<\/p>\n Pour enqu\u00eater, les chercheurs ont \u00e9tudi\u00e9 des adultes avec et sans une variante de PAM connue sous le nom de p.S539W. Les participants ont bu une solution sucr\u00e9e et leur sang a \u00e9t\u00e9 analys\u00e9 toutes les cinq minutes sur une p\u00e9riode de quatre heures. (Ils ont \u00e9tudi\u00e9 des participants qui ne souffraient pas de diab\u00e8te parce que la maladie introduisait davantage de variables confondantes.)<\/p>\n L\u2019\u00e9quipe s\u2019attendait initialement \u00e0 ce que les individus porteurs de la variante PAM aient des niveaux de GLP-1 plus faibles, probablement parce que l\u2019hormone serait moins stable sans traitement appropri\u00e9.<\/p>\n “Ce que nous avons r\u00e9ellement constat\u00e9, c’est qu’ils pr\u00e9sentaient des niveaux accrus de GLP-1”, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. “C’\u00e9tait le contraire de ce que nous imaginions trouver.”<\/p>\n “Bien que les personnes atteintes du variant PAM aient des taux circulants plus \u00e9lev\u00e9s de GLP-1, nous n’avons vu aucune preuve d’une activit\u00e9 biologique plus \u00e9lev\u00e9e. Ils ne r\u00e9duisaient pas leur taux de sucre dans le sang plus rapidement. Il fallait davantage de GLP-1 pour avoir le m\u00eame effet biologique, ce qui signifie qu’ils \u00e9taient r\u00e9sistants au GLP-1.”<\/p>\n Confirmer les r\u00e9sultats chez les humains et les souris<\/strong><\/p>\n Les r\u00e9sultats \u00e9tant inattendus, les chercheurs ont pass\u00e9 plusieurs ann\u00e9es \u00e0 les v\u00e9rifier gr\u00e2ce \u00e0 de multiples approches.<\/p>\n “Nous ne pouvions pas comprendre cela, c’est pourquoi nous avons examin\u00e9 autant de fa\u00e7ons diff\u00e9rentes que possible pour voir s’il s’agissait d’une observation vraiment solide”, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn.<\/p>\n Ils se sont associ\u00e9s \u00e0 des scientifiques zurichois qui \u00e9tudiaient des souris d\u00e9pourvues du g\u00e8ne PAM. Ces animaux ont montr\u00e9 des signes similaires de r\u00e9sistance au GLP-1, avec des taux d\u2019hormones \u00e9lev\u00e9s qui n\u2019ont pas r\u00e9ussi \u00e0 am\u00e9liorer le contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie.<\/p>\n L\u2019un des r\u00f4les cl\u00e9s du GLP-1 est de ralentir la vidange gastrique, ce qui aide \u00e0 r\u00e9guler la glyc\u00e9mie et contribue \u00e0 la perte de poids. Chez les souris d\u00e9pourvues du g\u00e8ne PAM, la nourriture se d\u00e9pla\u00e7ait plus rapidement dans l’estomac et le traitement avec des m\u00e9dicaments GLP-1 n’a pas ralenti ce processus.<\/p>\n Les chercheurs ont \u00e9galement constat\u00e9 une r\u00e9activit\u00e9 r\u00e9duite au GLP-1 dans le pancr\u00e9as et l\u2019intestin de ces souris. Cependant, le nombre de r\u00e9cepteurs GLP-1 dans ces tissus est rest\u00e9 inchang\u00e9.<\/p>\n D’autres exp\u00e9riences avec des collaborateurs \u00e0 Copenhague ont montr\u00e9 que le d\u00e9faut PAM n’affecte pas la mani\u00e8re dont le GLP-1 se lie \u00e0 son r\u00e9cepteur ni la mani\u00e8re dont les signaux sont transmis. Cela sugg\u00e8re que la r\u00e9sistance se produit plus loin dans la voie biologique.<\/p>\n Les donn\u00e9es des essais cliniques montrent une r\u00e9ponse m\u00e9dicamenteuse r\u00e9duite<\/strong><\/p>\n Pour comprendre comment la r\u00e9sistance au GLP-1 affecte les r\u00e9sultats du traitement, l\u2019\u00e9quipe a analys\u00e9 les donn\u00e9es de plusieurs essais cliniques impliquant des personnes atteintes de diab\u00e8te.<\/p>\n Dans une analyse combin\u00e9e de trois essais portant sur 1\u00a0119 participants, les individus porteurs de variantes de PAM r\u00e9pondaient moins efficacement aux m\u00e9dicaments GLP-1 et \u00e9taient moins susceptibles d’atteindre les niveaux cibles d’HbA1c, une mesure du contr\u00f4le de la glyc\u00e9mie \u00e0 long terme. Apr\u00e8s six mois de traitement, environ 25 % des participants sans variantes ont atteint l\u2019objectif recommand\u00e9 d\u2019HbA1c, contre 11,5 % de ceux avec la variante p.S539W et 18,5 % de ceux avec la variante p.D563G.<\/p>\n Il est important de noter que ces variantes g\u00e9n\u00e9tiques n\u2019ont pas affect\u00e9 la fa\u00e7on dont les patients r\u00e9agissaient \u00e0 d\u2019autres m\u00e9dicaments courants contre le diab\u00e8te, notamment les sulfonylur\u00e9es, la metformine et la DPP-4i.<\/p>\n “Ce qui \u00e9tait vraiment frappant, c’est que nous n’avons constat\u00e9 aucun effet du fait que vous ayez une variante sur votre r\u00e9ponse \u00e0 d’autres types de m\u00e9dicaments contre le diab\u00e8te”, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. “Nous pouvons voir tr\u00e8s clairement que cela est sp\u00e9cifique aux m\u00e9dicaments qui agissent gr\u00e2ce \u00e0 la pharmacologie des r\u00e9cepteurs GLP-1.”<\/p>\n Deux essais cliniques suppl\u00e9mentaires financ\u00e9s par des soci\u00e9t\u00e9s pharmaceutiques n’ont montr\u00e9 aucune diff\u00e9rence entre les porteurs et les non-porteurs, bien que ces \u00e9tudes aient utilis\u00e9 des m\u00e9dicaments GLP-1 \u00e0 action plus longue. Selon Gloyn, ces formulations \u00e0 plus longue dur\u00e9e de vie pourraient aider \u00e0 surmonter la r\u00e9sistance au GLP-1.<\/p>\n Un puzzle biologique complexe et non r\u00e9solu<\/strong><\/p>\n Les chercheurs ont remarqu\u00e9 pour la premi\u00e8re fois des signes de r\u00e9sistance au GLP-1 il y a pr\u00e8s de dix ans, avant que les m\u00e9dicaments GLP-1 ne soient largement utilis\u00e9s pour perdre du poids. Seuls deux des essais incluaient des donn\u00e9es de poids et ne montraient aucune diff\u00e9rence claire entre les individus avec et sans variantes de PAM. Cependant, les donn\u00e9es sont limit\u00e9es et non d\u00e9finitives.<\/p>\n Il existe peut-\u00eatre davantage de donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9tiques issues d\u2019essais cliniques qui pourraient faire la lumi\u00e8re sur la fa\u00e7on dont les gens r\u00e9agissent \u00e0 ces m\u00e9dicaments, mais l\u2019acc\u00e8s \u00e0 ces informations s\u2019est av\u00e9r\u00e9 difficile.<\/p>\n “Il est tr\u00e8s courant que les soci\u00e9t\u00e9s pharmaceutiques collectent des donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9tiques sur leurs participants”, a d\u00e9clar\u00e9 Gloyn. “Pour les nouveaux m\u00e9dicaments GLP-1, il serait utile de v\u00e9rifier s’il existe des variantes g\u00e9n\u00e9tiques, comme les variantes du PAM, qui expliquent les faibles r\u00e9ponses \u00e0 leurs m\u00e9dicaments.”<\/p>\n Pour l\u2019instant, la cause biologique de la r\u00e9sistance au GLP-1 reste floue et est probablement influenc\u00e9e par plusieurs facteurs. Gloyn l\u2019a compar\u00e9 \u00e0 la r\u00e9sistance \u00e0 l\u2019insuline, que les scientifiques ne comprennent toujours pas pleinement malgr\u00e9 des d\u00e9cennies de recherche. Malgr\u00e9 cela, des traitements efficaces contre la r\u00e9sistance \u00e0 l\u2019insuline ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s.<\/p>\n “Il existe toute une classe de m\u00e9dicaments sensibilisants \u00e0 l’insuline, alors peut-\u00eatre pourrions-nous d\u00e9velopper des m\u00e9dicaments qui permettront aux gens d’\u00eatre sensibilis\u00e9s aux GLP-1 ou trouver des formulations de GLP-1, comme les versions \u00e0 action plus longue, qui \u00e9vitent la r\u00e9sistance au GLP-1”, a-t-elle d\u00e9clar\u00e9.<\/p>\n Des chercheurs de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019Oxford, de l\u2019Universit\u00e9 de Dundee, de l\u2019Universit\u00e9 de Copenhague, de l\u2019Universit\u00e9 de la Colombie-Britannique, de l\u2019h\u00f4pital Churchill, de l\u2019Universit\u00e9 de Newcastle, de l\u2019Universit\u00e9 de Bath et de l\u2019Universit\u00e9 d\u2019Exeter ont \u00e9galement contribu\u00e9 aux travaux.<\/p>\n L\u2019\u00e9tude a re\u00e7u un financement de Wellcome, du Medical Research Council, du programme Horizon 2020 de l\u2019Union europ\u00e9enne, des National Institutes of Health (subventions U01-DK105535, U01-DK085545 et UM-1DK126185), du National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, des Instituts de recherche en sant\u00e9 du Canada, de la Fondation Novo Nordisk, de Boehringer Ingelheim et de Diabetes Australia.<\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Plus d\u2019une personne sur quatre atteinte de diab\u00e8te de type 2 utilise des agonistes des r\u00e9cepteurs GLP-1, une classe de m\u00e9dicaments largement prescrits. Cependant, de nouvelles recherches men\u00e9es par Stanford Medicine et des collaborateurs internationaux sugg\u00e8rent que ces m\u00e9dicaments pourraient \u00eatre moins efficaces pour certaines personnes en raison de diff\u00e9rences g\u00e9n\u00e9tiques. Environ 10 % de […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":27470,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_gspb_post_css":"","om_disable_all_campaigns":false,"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"fifu_image_url":"https:\/\/www.sciencedaily.com\/images\/1920\/ozempic-weight-loss-fork-and-knife.webp","fifu_image_alt":"","_jetpack_memberships_contains_paid_content":false,"footnotes":""},"categories":[159],"tags":[1739,2055,645,1197,3151,1559,644,1188,1510,1186,3337,6816,692,2292],"offerexpiration":[],"class_list":["post-27469","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-themes-de-sante","tag-cachee","tag-fonctionne","tag-les","tag-monde","tag-ozempic","tag-pas","tag-pour","tag-pourquoi","tag-raison","tag-scientifiques","tag-tout","tag-trouver","tag-une","tag-viennent"],"aioseo_notices":[],"jetpack_featured_media_url":"https:\/\/www.sciencedaily.com\/images\/1920\/ozempic-weight-loss-fork-and-knife.webp","jetpack_sharing_enabled":true,"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/27469","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=27469"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/27469\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media\/27470"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=27469"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=27469"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=27469"},{"taxonomy":"offerexpiration","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.zolattitude.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/offerexpiration?post=27469"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}