<\/p>\n
Le cerveau poss\u00e8de ses propres d\u00e9fenses immunitaires qui aident \u00e0 d\u00e9tecter les menaces et \u00e0 prot\u00e9ger les cellules nerveuses. Mais de plus en plus de preuves sugg\u00e8rent que dans la maladie d’Alzheimer, ces cellules immunitaires restent bloqu\u00e9es dans un \u00e9tat d’activation chronique. Au lieu d\u2019aider, ils d\u00e9clenchent une inflammation continue qui peut endommager les connexions entre les cellules c\u00e9r\u00e9brales.<\/p>\n
Aujourd\u2019hui, les chercheurs de Scripps Research ont identifi\u00e9 un m\u00e9canisme mol\u00e9culaire qui semble jouer un r\u00f4le cl\u00e9 dans ce processus. En utilisant des cellules c\u00e9r\u00e9brales humaines atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’autres mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux, l’\u00e9quipe a d\u00e9couvert un changement chimique qui peut acc\u00e9l\u00e9rer la r\u00e9ponse immunitaire du cerveau. Les r\u00e9sultats, publi\u00e9s dans Biologie chimique cellulaire<\/em>pointent vers une nouvelle cible prometteuse pour les futurs traitements de la maladie d’Alzheimer.<\/p>\n Une prot\u00e9ine cl\u00e9 li\u00e9e \u00e0 l’inflammation c\u00e9r\u00e9brale<\/strong><\/p>\n L’\u00e9tude se concentre sur une prot\u00e9ine appel\u00e9e STING, qui fait normalement partie du syst\u00e8me d’alerte pr\u00e9coce de l’organisme contre les menaces. Les chercheurs ont d\u00e9couvert que dans la maladie d’Alzheimer, le STING subit une modification chimique appel\u00e9e S-nitrosylation (ou SNO, une r\u00e9action impliquant du soufre, de l’oxyg\u00e8ne et de l’azote). Cette alt\u00e9ration semble rendre la prot\u00e9ine excessivement active, alimentant ainsi une inflammation nocive.<\/p>\n Lorsque les scientifiques ont bloqu\u00e9 cette modification chimique sp\u00e9cifique dans un mod\u00e8le murin de la maladie d’Alzheimer, les niveaux de neuroinflammation ont chut\u00e9.<\/p>\n “Il s’agit d’une nouvelle et importante cible th\u00e9rapeutique pour la maladie d’Alzheimer”, d\u00e9clare l’auteur principal Stuart Lipton, titulaire de la chaire Step Family Foundation Endowed de Scripps Research et neurologue clinicien. “Il est passionnant de voir que le blocage de ce commutateur chez la souris r\u00e9duit l’inflammation et prot\u00e8ge les connexions des cellules c\u00e9r\u00e9brales qui sont perdues dans la maladie d’Alzheimer, en particulier parce que nous avons d\u00e9couvert que la m\u00eame voie \u00e9tait activ\u00e9e dans des \u00e9chantillons de cerveau humain atteints de la maladie d’Alzheimer et dans des mod\u00e8les d\u00e9riv\u00e9s de cellules souches humaines. “<\/p>\n La d\u00e9couverte d’un processus chimique nocif<\/strong><\/p>\n Il y a plus de 30 ans, Lipton a d\u00e9couvert le processus biologique appel\u00e9 S-nitrosylation. Au cours de cette r\u00e9action, une mol\u00e9cule li\u00e9e \u00e0 l’oxyde nitrique (NO) s’attache \u00e0 un acide amin\u00e9 cyst\u00e9ine au sein d’une prot\u00e9ine, cr\u00e9ant ce que les scientifiques appellent \u00ab SNO \u00bb et modifiant le comportement de la prot\u00e9ine.<\/p>\n Des travaux ant\u00e9rieurs du laboratoire de Lipton ont montr\u00e9 que ce processus peut \u00eatre d\u00e9clench\u00e9 par des facteurs tels que le vieillissement, l’inflammation et les expositions environnementales, notamment la pollution de l’air et la fum\u00e9e des incendies de for\u00eat. Lorsqu\u2019un grand nombre de prot\u00e9ines sont affect\u00e9es, la perturbation qui en r\u00e9sulte, d\u00e9crite sous le nom de \u00ab SNO-STORM \u00bb, peut interf\u00e9rer avec la fonction cellulaire normale.<\/p>\n Les chercheurs ont li\u00e9 ce ph\u00e9nom\u00e8ne \u00e0 plusieurs maladies, dont le cancer, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.<\/p>\n Identifier le commutateur d’Alzheimer<\/strong><\/p>\n Pour la nouvelle \u00e9tude, l’\u00e9quipe de Lipton s’est concentr\u00e9e sur STING car des recherches ant\u00e9rieures l’avaient d\u00e9j\u00e0 li\u00e9 \u00e0 l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer.<\/p>\n Dirig\u00e9 par la chercheuse postdoctorale Lauren Carnevale, le groupe a travaill\u00e9 avec le professeur John Yates III de Scripps Research, un expert de premier plan en spectrom\u00e9trie de masse et titulaire de la chaire John Lytton Young Endowed. Ensemble, ils ont identifi\u00e9 l\u2019emplacement exact sur STING o\u00f9 se produit la S-nitrosylation.<\/p>\n Leur enqu\u00eate a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que la r\u00e9action cible un composant sp\u00e9cifique de la prot\u00e9ine appel\u00e9e cyst\u00e9ine 148. Une fois que ce site devient S-nitrosyl\u00e9, STING commence \u00e0 se regrouper en complexes plus grands qui activent les r\u00e9ponses inflammatoires.<\/p>\n Les chercheurs ont d\u00e9tect\u00e9 des niveaux \u00e9lev\u00e9s de cette forme alt\u00e9r\u00e9e, connue sous le nom de SNO-STING, dans les tissus c\u00e9r\u00e9braux post-mortem de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Des niveaux \u00e9lev\u00e9s ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9s dans les cellules immunitaires du cerveau humain cultiv\u00e9es en laboratoire et expos\u00e9es \u00e0 des prot\u00e9ines li\u00e9es \u00e0 la maladie d’Alzheimer, ainsi que dans un mod\u00e8le murin de la maladie.<\/p>\n Un cycle d\u2019inflammation auto-entretenu<\/strong><\/p>\n L’\u00e9quipe a \u00e9galement d\u00e9couvert que des amas de prot\u00e9ines g\u00e9n\u00e9ralement associ\u00e9s \u00e0 la maladie d’Alzheimer, notamment la b\u00eata-amylo\u00efde et l’alpha-synucl\u00e9ine, peuvent d\u00e9clencher la S-nitrosylation de STING.<\/p>\n Cette d\u00e9couverte sugg\u00e8re que l\u2019inflammation pourrait \u00eatre pi\u00e9g\u00e9e dans un cycle r\u00e9p\u00e9titif. Les agr\u00e9gats de prot\u00e9ines, ainsi que le vieillissement et les facteurs environnementaux, peuvent d\u00e9clencher une inflammation g\u00e9n\u00e9ratrice d\u2019oxyde nitrique. Cet oxyde nitrique peut alors favoriser la S-nitrosylation de STING, ce qui entra\u00eene encore plus d’inflammation et amplifie encore le processus.<\/p>\n Pour tester si l\u2019interruption de ce cycle pourrait aider, les chercheurs ont con\u00e7u une version de STING d\u00e9pourvue de cyst\u00e9ine 148 et ne pouvant donc pas subir de S-nitrosylation.<\/p>\n Lorsque cette prot\u00e9ine modifi\u00e9e a \u00e9t\u00e9 introduite dans un mod\u00e8le murin de la maladie d’Alzheimer, les cellules immunitaires du cerveau ont montr\u00e9 des niveaux d’inflammation beaucoup plus faibles. Tout aussi important, les synapses qui relient les cellules nerveuses ont \u00e9t\u00e9 prot\u00e9g\u00e9es de la d\u00e9t\u00e9rioration. La pr\u00e9servation de ces liens est fortement associ\u00e9e \u00e0 la protection contre le d\u00e9clin cognitif observ\u00e9 dans la d\u00e9mence.<\/p>\n Une nouvelle strat\u00e9gie de traitement potentielle<\/strong><\/p>\n “Ce qui rend cette cible particuli\u00e8rement prometteuse, c’est que nous pouvons apaiser la suractivation pathologique du STING sans arr\u00eater la r\u00e9ponse immunitaire normale”, explique Lipton. “Vous avez toujours besoin de STING pour vous prot\u00e9ger des infections, et lorsque nous ciblons la cyst\u00e9ine 148, nous ne bloquons pas la mol\u00e9cule enti\u00e8re ; nous emp\u00eachons simplement STING de devenir suractiv\u00e9.”<\/p>\n L’\u00e9quipe de recherche d\u00e9veloppe actuellement de petites mol\u00e9cules con\u00e7ues pour bloquer la cyst\u00e9ine 148 et pr\u00e9voit de les \u00e9valuer dans de futures \u00e9tudes pr\u00e9cliniques.<\/p>\n Outre Lipton, Carnevale et Yates, les auteurs de l’\u00e9tude, \u00ab\u00a0La r\u00e9gulation redox des voies neuroinflammatoires contribue aux dommages caus\u00e9s au cerveau par la maladie d’Alzheimer\u00a0\u00bb, sont Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich et Amanda J. Roberts de Scripps Research.<\/em><\/p>\n Ce travail a \u00e9t\u00e9 soutenu en partie par les National Institutes of Health (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 et R01 AG077046) et le D\u00e9partement am\u00e9ricain de la D\u00e9fense\/D\u00e9partement am\u00e9ricain de l’Arm\u00e9e. (AR230101).<\/em><\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Le cerveau poss\u00e8de ses propres d\u00e9fenses immunitaires qui aident \u00e0 d\u00e9tecter les menaces et \u00e0 prot\u00e9ger les cellules nerveuses. Mais de plus en plus de preuves sugg\u00e8rent que dans la maladie d’Alzheimer, ces cellules immunitaires restent bloqu\u00e9es dans un \u00e9tat d’activation chronique. 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