<\/p>\n
Les scientifiques ont d\u00e9couvert comment une toxine produite par une bact\u00e9rie intestinale commune acc\u00e8de aux cellules du c\u00f4lon, r\u00e9solvant ainsi un myst\u00e8re qui intrigue les chercheurs depuis plus de 15 ans. La d\u00e9couverte explique non seulement comment la toxine commence \u00e0 endommager le c\u00f4lon, mais indique \u00e9galement une nouvelle fa\u00e7on possible de bloquer ses effets avant qu’ils ne contribuent au cancer colorectal.<\/p>\n
Les r\u00e9sultats proviennent d’une \u00e9quipe multi-institutionnelle dirig\u00e9e par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et de la Johns Hopkins University School of Medicine. Publi\u00e9 dans Nature<\/em>l’\u00e9tude montre que la toxine, connue sous le nom de BFT et produite par Bacteroides fragilis<\/em>doit d’abord s’attacher \u00e0 une prot\u00e9ine h\u00f4te appel\u00e9e claudine-4 avant de pouvoir endommager les cellules du c\u00f4lon. La recherche a \u00e9t\u00e9 financ\u00e9e en partie par les National Institutes of Health.<\/p>\n “Nous avons fait plusieurs tentatives au fil du temps pour identifier le r\u00e9cepteur, c’est donc un moment passionnant”, d\u00e9clare l’auteur principal Cynthia Sears, MD, professeur Bloomberg ~ Kimmel d’immunoth\u00e9rapie du cancer et professeur de m\u00e9decine \u00e0 Johns Hopkins. “Comprendre le fonctionnement des toxines bact\u00e9riennes peut ouvrir la voie \u00e0 de nouvelles approches de d\u00e9tection et de traitement des maladies associ\u00e9es, notamment la diarrh\u00e9e, le cancer colorectal et les infections sanguines.”<\/p>\n Un r\u00e9cepteur cach\u00e9 donne acc\u00e8s aux toxines intestinales aux cellules du c\u00f4lon<\/strong><\/p>\n Les d\u00e9couvertes de l’\u00e9quipe ont d\u00e9j\u00e0 inspir\u00e9 une strat\u00e9gie prometteuse pour bloquer la toxine. Les chercheurs ont d\u00e9velopp\u00e9 un leurre mol\u00e9culaire qui a r\u00e9ussi \u00e0 intercepter le thon rouge dans des mod\u00e8les animaux, l’emp\u00eachant ainsi d’endommager le c\u00f4lon.<\/p>\n Bacteroides fragilis<\/em> est pr\u00e9sente chez jusqu’\u00e0 20 % des personnes en bonne sant\u00e9, mais certaines souches peuvent d\u00e9clencher une inflammation du c\u00f4lon et favoriser la croissance tumorale. Des recherches ant\u00e9rieures du laboratoire de Sears ont montr\u00e9 que le BFT provoque une inflammation chronique en \u00e9liminant la E-cadh\u00e9rine, une prot\u00e9ine qui aide \u00e0 maintenir la barri\u00e8re protectrice du c\u00f4lon. Cela plus t\u00f4t M\u00e9decine naturelle<\/em> L’\u00e9tude a \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 que l’activit\u00e9 de la toxine entra\u00eene la formation de tumeurs du c\u00f4lon.<\/p>\n Une question majeure restait sans r\u00e9ponse. Le BFT ne semble pas se lier directement \u00e0 la E-cadh\u00e9rine, ce qui sugg\u00e8re qu’une autre mol\u00e9cule a d’abord aid\u00e9 la toxine \u00e0 acc\u00e9der \u00e0 sa cible.<\/p>\n L’\u00e9cran CRISPR r\u00e9v\u00e8le le lien manquant<\/strong><\/p>\n Pour identifier cette pi\u00e8ce manquante, Maxwell White, MD\/Ph.D. candidat du laboratoire Sears, a dirig\u00e9 un effort de d\u00e9pistage CRISPR \u00e0 l’\u00e9chelle du g\u00e9nome en collaboration avec le laboratoire de Matthew Waldor de la Harvard Medical School.<\/p>\n Les chercheurs ont syst\u00e9matiquement d\u00e9sactiv\u00e9 des g\u00e8nes individuels dans les cellules \u00e9pith\u00e9liales du c\u00f4lon afin de d\u00e9terminer lesquels \u00e9taient n\u00e9cessaires au fonctionnement de la toxine. Une prot\u00e9ine s’est imm\u00e9diatement d\u00e9marqu\u00e9e : la claudine-4. Lorsque la claudine-4 a \u00e9t\u00e9 retir\u00e9e, le BFT ne pouvait plus s’attacher aux cellules, laissant la E-cadh\u00e9rine indemne.<\/p>\n “Il a fallu un certain temps pour faire fonctionner le test et valider l’approche, mais une fois que nous avons pu faire le criblage, claudin-4 a \u00e9t\u00e9 un succ\u00e8s clair et retentissant”, explique White. “C’\u00e9tait un moment excitant.”<\/p>\n La d\u00e9couverte a surpris les chercheurs. Sears dit que de nombreux scientifiques s’attendaient \u00e0 ce que le r\u00e9cepteur soit une prot\u00e9ine de signalisation, telle qu’un r\u00e9cepteur prot\u00e9ique coupl\u00e9 au G, mais la claudine-4 appartient \u00e0 une classe diff\u00e9rente de prot\u00e9ines. Un examen des recherches ant\u00e9rieures n\u2019a pas non plus permis de d\u00e9couvrir une autre toxine se comportant de la m\u00eame mani\u00e8re. La plupart des toxines prot\u00e9ases se lient directement aux mol\u00e9cules qu\u2019elles attaquent au lieu de s\u2019attacher d\u2019abord \u00e0 un r\u00e9cepteur distinct.<\/p>\n Les scientifiques confirment la cible mol\u00e9culaire de la toxine<\/strong><\/p>\n Pour v\u00e9rifier l’interaction, les chercheurs de Johns Hopkins se sont associ\u00e9s aux biologistes structuralistes F. Xavier Gomis-R\u00fcth \u200b\u200bet Ulrich Eckhard de l’Institut de biologie mol\u00e9culaire de Barcelone.<\/p>\n \u00c0 l\u2019aide de techniques biophysiques, White et l\u2019\u00e9quipe de Barcelone ont montr\u00e9 que le BFT et la claudine-4 forment un complexe un-\u00e0-un \u00e9troitement li\u00e9 lors d\u2019exp\u00e9riences en laboratoire. Cela a fourni la premi\u00e8re preuve physique directe que la toxine s\u2019attache au r\u00e9cepteur avant d\u2019endommager les cellules du c\u00f4lon.<\/p>\n Les chercheurs ont ensuite test\u00e9 leurs r\u00e9sultats dans des syst\u00e8mes vivants gr\u00e2ce \u00e0 une collaboration avec le laboratoire de Min Dong de la Harvard Medical School. En collaboration avec Kang Wang et ses coll\u00e8gues, ils ont examin\u00e9 le comportement de la toxine dans des mod\u00e8les murins.<\/p>\n Un leurre mol\u00e9culaire prot\u00e8ge les souris des toxines intestinales<\/strong><\/p>\n L\u2019\u00e9quipe a cr\u00e9\u00e9 une version soluble de la claudine-4 qui agit comme un leurre en affichant des parties du r\u00e9cepteur normalement reconnu par la toxine. Plut\u00f4t que de se lier aux cellules du c\u00f4lon, le BFT s\u2019est plut\u00f4t attach\u00e9 aux prot\u00e9ines leurres.<\/p>\n Cette strat\u00e9gie a r\u00e9ussi \u00e0 prot\u00e9ger les souris des l\u00e9sions du c\u00f4lon induites par le BFT.<\/p>\n “Cette approche pourrait \u00eatre r\u00e9p\u00e9t\u00e9e avec de petites mol\u00e9cules ou d’autres produits biologiques dot\u00e9s de meilleures propri\u00e9t\u00e9s pharmacologiques”, explique White. L\u2019\u00e9quipe \u00e9tudie actuellement quels types de th\u00e9rapies pourraient \u00eatre les plus efficaces pour bloquer la toxine.<\/p>\n Des questions demeurent<\/strong><\/p>\n Bien que les chercheurs aient identifi\u00e9 le r\u00e9cepteur et d\u00e9montr\u00e9 qu\u2019il se lie \u00e9troitement au thon rouge, un d\u00e9fi important reste \u00e0 r\u00e9soudre. Ils n\u2019ont pas encore captur\u00e9 la structure exp\u00e9rimentale pr\u00e9cise montrant exactement comment la toxine et la claudine-4 s\u2019assemblent.<\/p>\n Les outils actuels de mod\u00e9lisation de l\u2019intelligence artificielle, notamment AlphaFold, n\u2019ont pas r\u00e9ussi \u00e0 r\u00e9soudre compl\u00e8tement l\u2019interaction.<\/p>\n Les autres auteurs de l’article incluent Jason Chen, Shaoguang Wu, Abby L. Geis et Jessica Queen de Johns Hopkins et Hailong Zhang, Karthik Hullahalli et Jie Zhang de la Harvard Medical School.<\/em><\/p>\n La recherche a \u00e9t\u00e9 soutenue par le Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Janssen Research and Development, Cancer Research UK, les National Institutes of Health (num\u00e9ros de subvention R01 AI042347, R01 NS080833, R01 NS117626, R01 AI170835 et R01 AI189789) et le Howard Hughes Medical Institute.<\/em><\/p>\n Sears re\u00e7oit des redevances pour la r\u00e9daction et la r\u00e9vision d’UpToDate. Cet arrangement est g\u00e9r\u00e9 par l’Universit\u00e9 Johns Hopkins conform\u00e9ment \u00e0 ses politiques en mati\u00e8re de conflits d’int\u00e9r\u00eats.<\/em><\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Les scientifiques ont d\u00e9couvert comment une toxine produite par une bact\u00e9rie intestinale commune acc\u00e8de aux cellules du c\u00f4lon, r\u00e9solvant ainsi un myst\u00e8re qui intrigue les chercheurs depuis plus de 15 ans. 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