Les scientifiques biomédicaux s’efforcent d’identifier les gènes qui contribuent à la maladie, dans l’espoir que ces découvertes mèneront à des traitements ciblant les bons gènes et aideront le corps à retrouver la santé.
Lorsqu’un gène défectueux est responsable, la voie à suivre pour comprendre le problème peut être assez directe. De nombreuses conditions sont cependant beaucoup plus compliquées. Dans ces cas, plusieurs gènes, parfois même des milliers, jouent un rôle, et il devient beaucoup plus difficile de déterminer comment ils sont liés à la maladie.
Une nouvelle approche de cartographie génomique pourrait rendre ce défi plus facile à relever. Dans un Nature Dans cette étude, des chercheurs des instituts Gladstone et de l’université de Stanford ont utilisé une vaste stratégie qui teste l’impact de chaque gène dans une cellule, reliant les maladies et autres traits aux systèmes génétiques sous-jacents qui les façonnent. Les cartes résultantes pourraient éliminer la confusion dans la biologie et mettre en lumière les gènes les plus susceptibles d’être des cibles utiles pour de nouvelles thérapies.
“Nous pouvons désormais examiner chaque gène du génome et avoir une idée de la façon dont chacun affecte un type de cellule particulier”, déclare Alex Marson, chercheur principal de Gladstone, MD, PhD, directeur de Connie et Bob Lurie de l’Institut Gladstone-UCSF d’immunologie génomique, qui a co-dirigé l’étude. “Notre objectif est d’utiliser ces informations comme une carte pour acquérir de nouvelles connaissances sur la manière dont certains gènes influencent des traits spécifiques.”
Trouver le « pourquoi » derrière le risque génétique
Pendant des années, les scientifiques se sont largement appuyés sur des « études d’association à l’échelle du génome », qui analysent l’ADN de milliers de personnes pour trouver des liens statistiques entre les différences et les traits génétiques, y compris le risque de maladie. Ces efforts ont généré d’énormes ensembles de données, mais il peut être difficile de transformer ces signaux en explications biologiques claires, en particulier pour les caractères influencés par de nombreux gènes.
“Même avec ces études, il reste un énorme fossé dans la compréhension de la biologie des maladies au niveau génétique”, déclare le premier auteur Mineto Ota, MD, PhD. Ota est chercheur postdoctoral au laboratoire Gladstone de Marson, ainsi qu’au laboratoire du scientifique Jonathan Pritchard, PhD de Stanford. “Nous comprenons que de nombreuses variantes sont associées à la maladie ; nous ne comprenons tout simplement pas pourquoi.”
Mineto le compare à une carte avec un point de départ et un point final clairs, mais aucun itinéraire reliant les deux.
“Pour comprendre des traits complexes, nous devons vraiment nous concentrer sur le réseau”, explique Pritchard, professeur de biologie et de génétique à Stanford, qui a codirigé l’étude avec Marson. “Comment pensons-nous à la biologie quand des milliers et des milliers de gènes, avec de nombreuses fonctions différentes, affectent tous un trait ?”
Combiner des expériences cellulaires avec des données démographiques massives
Pour approfondir ce problème de réseau, les chercheurs ont extrait des informations de deux bases de données.
Un ensemble de données provenait d’une lignée cellulaire de leucémie humaine couramment utilisée pour étudier les caractéristiques des globules rouges. Dans des travaux antérieurs, un chercheur du MIT qui n’était pas impliqué dans cette étude avait désactivé chaque gène de cette lignée cellulaire, un à la fois, et avait suivi comment la perte de ce gène modifiait l’activité génétique.
L’équipe de Marson a ensuite associé ces résultats aux données de la UK Biobank, qui comprennent des séquences génomiques de plus de 500 000 personnes. Ota a recherché des individus présentant des mutations génétiques qui réduisaient la fonction des gènes de manière à modifier leurs globules rouges.
La réunion des deux sources a permis aux chercheurs de dresser une carte détaillée des réseaux de gènes qui influencent les caractéristiques des globules rouges. Le tableau qui s’en dégage montre un paysage génétique remarquablement complexe. Avec cette approche, ils pouvaient voir le point de départ, la destination et l’ensemble complexe de connexions entre les deux.
Ils ont également découvert que certains gènes affectent plusieurs processus biologiques en même temps, affaiblissant certaines activités tout en en augmentant d’autres. Un exemple est SUPT5H, un gène associé à la bêta-thalassémie, un trouble sanguin qui perturbe la production d’hémoglobine et peut entraîner une anémie modérée à sévère. Les chercheurs ont connecté SUPT5H à trois programmes clés sur les cellules sanguines : la production d’hémoglobine, le cycle cellulaire et l’autophagie. Ils ont également montré comment le gène influence chaque programme, en augmentant ou en réduisant l’activité du gène.
“SUPT5H régule les trois voies principales qui affectent l’hémoglobine”, explique Pritchard. “Il active la synthèse de l’hémoglobine, ralentit le cycle cellulaire et ralentit l’autophagie, qui ont ensemble un effet synergique.”
Pourquoi cette méthode de cartographie pourrait être importante pour l’immunologie
Être capable de révéler les voies génétiques détaillées qui contrôlent le fonctionnement des cellules pourrait remodeler à la fois la biologie fondamentale et le développement de médicaments.
Bien que l’équipe ait identifié de multiples façons dont les réseaux de gènes façonnent le comportement des cellules sanguines, le plus important reste l’outil lui-même. Le groupe de recherche, et potentiellement de nombreux autres scientifiques, peuvent désormais appliquer la même stratégie à d’autres types de cellules humaines pour découvrir les modèles moléculaires à l’origine des maladies.
Pour le laboratoire Marson, qui se concentre sur les cellules T et d’autres parties du système immunitaire, la méthode pourrait ouvrir la porte à bien d’autres découvertes.
“La charge génétique associée à de nombreuses maladies auto-immunes, déficits immunitaires et allergies est en grande partie liée aux cellules T”, explique Marson. “Nous sommes impatients de développer des cartes détaillées supplémentaires qui nous aideront à vraiment comprendre l’architecture génétique derrière ces maladies à médiation immunitaire.”
L’étude, « Modélisation causale des effets génétiques des régulateurs aux programmes et aux traits », paraît dans le numéro du 10 décembre 2025 de Nature. Les auteurs incluent : Mineto Ota, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dann, Nikhil Milind, Alexander Marson et Jonathan Pritchard. Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health, la Fondation Simons, le Lloyd J. Old STAR Award, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, l’Innovative Genomics Institute, la Larry L. Hillblom Foundation, le Northern California JDRF Center of Excellence, la famille Byers, K. Jordan, la CRISPR Cures for Cancer Initiative, la Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders, la Chugai Foundation for Innovative Drug Discovery Science et l’EMBO. Bourse postdoctorale.
