Les scientifiques trouvent un moyen plus sûr d’utiliser les opioïdes pour soulager la douleur
Les scientifiques de l’USF Health réalisent des progrès majeurs dans la compréhension de la manière dont les nouveaux composés opioïdes interagissent avec le corps pour soulager la douleur. Leurs travaux suscitent l’optimisme quant au fait que les futurs analgésiques pourraient apporter un soulagement sans les effets secondaires potentiellement mortels associés aux opioïdes d’aujourd’hui.
Leurs dernières découvertes ont été publiées le 17 décembre dans Nature sous le titre « Les agonistes sélectifs du GTP prolongent l’efficacité analgésique opioïde ». Une étude complémentaire, “Caractérisation de la fonction de libération du GTPγS d’un récepteur couplé aux protéines G”, est parue le même jour dans Communications naturelles.
“Notre recherche globale vise à comprendre le fonctionnement des opioïdes afin que nous puissions à terme proposer des options plus sûres pour la douleur chronique et développer des thérapies pour les troubles liés à l’usage d’opioïdes”, a déclaré l’auteur principal Laura M. Bohn, PhD, doyenne associée principale pour la recherche fondamentale et translationnelle et professeur de pharmacologie moléculaire et de physiologie à l’USF Health Morsani College of Medicine.
Comment les opioïdes soulagent la douleur et causent des dommages
Les études se concentrent sur un groupe de composés expérimentaux analgésiques qui agissent sur les récepteurs opioïdes mu. Ces récepteurs sont des protéines présentes sur les cellules nerveuses qui réduisent les signaux de douleur lorsqu’elles sont activées par des opioïdes tels que la morphine.
Cependant, l’activation de ces récepteurs déclenche également de graves effets secondaires. Les médicaments comme la morphine peuvent ralentir la respiration, un effet dangereux qui contribue aux décès par surdose. Le Dr Bohn et son équipe travaillent au développement de composés qui soulagent la douleur sans provoquer de réactions nocives. Leurs recherches révèlent des comportements jusqu’alors inconnus des récepteurs opioïdes lorsque différents médicaments s’y lient.
Nouvelles connaissances sur le comportement des récepteurs
Bien que la recherche ne devrait pas produire un nouveau médicament dans l’immédiat, elle améliore considérablement la compréhension scientifique du fonctionnement des récepteurs, a déclaré Edward Stahl, PhD, professeur adjoint de pharmacologie moléculaire et de physiologie au Morsani College of Medicine et auteur correspondant de l’étude, qui a reçu un financement des National Institutes of Health.
“Nos manuscrits décrivent une manière unique par laquelle les médicaments peuvent contrôler les récepteurs”, a déclaré le Dr Stahl. “Fondamentalement, en savoir plus sur le fonctionnement des récepteurs est la première étape pour comprendre comment les droguer et comment les traiter de manière plus sûre. Si cette recherche est davantage validée, elle ajouterait à nos connaissances théoriques sur le fonctionnement des récepteurs et, plus important encore, à notre capacité à traiter la santé humaine et les maladies.”
Inverser le signal opioïde
Lorsque les opioïdes se lient à un récepteur, ils déclenchent une séquence d’événements à l’intérieur de la cellule qui entraînent un soulagement de la douleur et des effets secondaires. L’utilisation à long terme de médicaments tels que la morphine, l’oxycodone et le fentanyl entraîne souvent une tolérance et une suppression respiratoire dangereuse.
Les chercheurs ont découvert que la première étape de ce processus de signalisation peut être inversée. Certains composés semblent favoriser cette réaction en arrière au lieu de faire avancer le processus.
“Nous avons découvert que la première étape de la réaction en chaîne est réversible et que certains médicaments peuvent favoriser une réaction inverse plutôt qu’une réaction directe”, a déclaré le Dr Bohn. “Nous avons étudié deux nouveaux produits chimiques qui favorisent fortement le cycle inverse et, lorsqu’ils sont administrés à des doses non efficaces, peuvent améliorer le soulagement de la douleur induite par la morphine et le fentanyl sans augmenter les effets de suppression respiratoire.”
Des cadres prometteurs, pas des médicaments finaux
Les molécules nouvellement étudiées ne sont pas considérées comme des candidats médicaments. À des doses plus élevées, ils suppriment toujours la respiration et n’ont pas fait l’objet de tests de toxicité ou d’autres effets secondaires liés aux opioïdes. Néanmoins, ils fournissent des conseils précieux pour la conception future de médicaments.
“Ils fournissent le cadre nécessaire à la création de nouveaux médicaments”, a déclaré le Dr Bohn.
S’appuyer sur les avancées antérieures
Le laboratoire du Dr Bohn a précédemment identifié un composé connu sous le nom de SR-17018. Contrairement aux opioïdes traditionnels, le SR-17018 ne provoque pas de suppression respiratoire ni de tolérance. Il active le même récepteur opioïde ciblé par la morphine, l’oxycodone et le fentanyl, mais il s’attache d’une manière différente qui laisse le récepteur disponible pour les produits chimiques naturels analgésiques du corps.
Bien que le SR-17018 favorise également le sens de signalisation inverse, les chercheurs pensent que d’autres caractéristiques contribuent à son profil de sécurité amélioré.
“Pour cette raison”, a déclaré le Dr Bohn, “nous utiliserons nos nouvelles découvertes pour améliorer le SR-17018.”
Implications plus larges au-delà du soulagement de la douleur
La recherche pourrait influencer le développement de médicaments au-delà des opioïdes. D’autres récepteurs, notamment le récepteur de la sérotonine 1A, peuvent également être activés en sens inverse. Selon le Dr Bohn, “il s’agit d’une cible médicamenteuse importante dans les troubles neuropsychiatriques, notamment la dépression et la psychose”.
Contexte de la crise des opioïdes
Ces découvertes surviennent au milieu d’une urgence de santé publique actuelle liée à l’abus d’opioïdes. Les données montrent que les opioïdes étaient impliqués dans 68 pour cent des décès par surdose en 2024, le fentanyl et d’autres opioïdes synthétiques représentant 88 pour cent de ces décès.
Le Dr Bohn, un expert de renommée internationale en pharmacologie moléculaire et en neurobiologie, a récemment rejoint USF Health. Elle est largement connue pour ses recherches révolutionnaires sur les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), la plus grande classe de cibles médicamenteuses dans le corps humain.
Son laboratoire a joué un rôle clé en révélant comment la signalisation sélective au niveau des récepteurs opioïdes peut réduire la douleur sans provoquer de suppression ou de tolérance respiratoire. Ces résultats approfondissent la compréhension scientifique de la biologie des opioïdes et rapprochent les chercheurs du développement de traitements contre la douleur plus sûrs et sans dépendance.
