Les scientifiques révèlent enfin comment fonctionne réellement ce médicament contre la maladie d’Alzheimer
Lecanemab, commercialisé sous le nom de Leqembi, est un traitement par anticorps monoclonaux contre la maladie d’Alzheimer qui cible et élimine les plaques amyloïdes nocives tout en ralentissant le déclin cognitif. Des scientifiques du VIB et de la KU Leuven ont découvert exactement comment cela fonctionne. Leurs recherches montrent qu’une partie spécifique de l’anticorps, connue sous le nom de « fragment Fc », est cruciale pour activer les microglies – les cellules immunitaires du cerveau –, qui commencent ensuite à éliminer ces dépôts toxiques. Cette étude fournit la première explication claire du fonctionnement de ce type de thérapie, résolvant des questions de longue date et offrant des conseils pour développer des traitements plus sûrs et plus efficaces contre la maladie d’Alzheimer. Les résultats ont été publiés dans Nature Neuroscience.
“Notre étude est la première à démontrer clairement comment cette thérapie par anticorps anti-amyloïde fonctionne dans la maladie d’Alzheimer. Nous montrons que l’efficacité de la thérapie repose sur le fragment Fc de l’anticorps, qui active les microglies pour éliminer efficacement les plaques amyloïdes”, explique le Dr Giulia Albertini, co-premier auteur de l’étude. “Le fragment Fc fonctionne comme un point d’ancrage sur lequel les microglies s’accrochent lorsqu’elles se trouvent à proximité des plaques, ce qui permet à ces cellules d’être reprogrammées pour éliminer les plaques plus efficacement.”
La maladie d’Alzheimer et le rôle des microglies
Plus de 55 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie d’Alzheimer, provoquée par l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau. Ces amas de protéines toxiques endommagent les neurones et conduisent éventuellement à la démence. Bien que les microglies se rassemblent naturellement autour de ces plaques, elles sont généralement incapables de les éliminer efficacement. En réponse, les chercheurs ont développé des traitements visant à restaurer cette fonction immunitaire essentielle.
Thérapie par anticorps et fragment Fc
Le lécanemab est l’un des traitements conçus pour cibler les plaques bêta-amyloïdes et ralentir la progression de la maladie, et il a déjà reçu l’approbation de la FDA. Cependant, les effets secondaires ont limité ses bénéfices globaux et jusqu’à présent, son mode d’action exact restait flou.
Les anticorps sont constitués de deux parties principales. Une partie se lie à une cible spécifique telle que les plaques amyloïdes, tandis que l’autre partie, le fragment Fc, signale le système immunitaire. Des recherches antérieures suggéraient que les microglies jouaient un rôle dans l’élimination des plaques, mais il manquait une preuve directe liant leur activité à l’efficacité du lécanemab. Certains scientifiques avaient également proposé que l’élimination de la plaque dentaire puisse se produire sans implication du fragment Fc. L’équipe dirigée par le Pr Bart De Strooper a démontré que ce fragment est essentiel, car la microglie ne répondait que lorsqu’elle était intacte et fonctionnelle.
Pour étudier cela, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris spécialement conçu pour la maladie d’Alzheimer, comprenant des cellules microgliales humaines. Cela leur a permis d’observer de près comment le lécanemab interagit avec les cellules immunitaires humaines et favorise l’élimination de la plaque dentaire. Lorsque le fragment Fc a été retiré, l’anticorps n’a plus d’effet.
“Le fait que nous ayons utilisé des microglies humaines dans un modèle expérimental contrôlé a été un atout majeur de notre étude. Cela nous a permis de tester les anticorps mêmes utilisés chez les patients et d’observer des réponses spécifiques à l’homme avec une résolution sans précédent”, ajoute Magdalena Zielonka, co-premier auteur.
À l’intérieur du processus d’élimination des plaques cérébrales
L’équipe a ensuite examiné comment les microglies activées éliminaient réellement les plaques amyloïdes dans ce modèle hybride. Ils ont identifié les processus cellulaires clés impliqués dans ce nettoyage, notamment la phagocytose et l’activité lysosomale. Ces processus n’étaient déclenchés que lorsque le fragment Fc était présent. Sans cela, les microglies restaient inactives.
À l’aide de techniques avancées telles que la transcriptomique unicellulaire et spatiale, les chercheurs ont également identifié un modèle d’activité génétique spécifique dans la microglie associé à une élimination efficace de la plaque dentaire. Ce modèle comprenait une forte expression du gène SPP1 et a été découvert à l’aide de NOVA-ST, une méthode développée par le laboratoire Stein Aerts (VIB-KU Leuven).
Vers des traitements plus sûrs et plus efficaces contre la maladie d’Alzheimer
En définissant le programme microglial exact responsable de l’élimination des plaques, les résultats laissent entrevoir de nouvelles stratégies pour traiter la maladie d’Alzheimer. Les thérapies futures pourraient activer directement les microglies, sans recourir aux anticorps.
“Cela ouvre la porte à de futures thérapies susceptibles d’activer les microglies sans nécessiter d’anticorps. Comprendre l’importance du fragment Fc aide à guider la conception de médicaments contre la maladie d’Alzheimer de nouvelle génération”, conclut le professeur Bart De Strooper.
La recherche menée au Centre VIB-KU Leuven pour la recherche sur le cerveau et les maladies a été soutenue par le Conseil européen de la recherche (ERC), l’Alzheimer’s Association USA, la Research Foundation Flanders (FWO), la Queen Elisabeth Medical Foundation for Neurosciences, la Stichting Alzheimer Onderzoek — Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), la KU Leuven, le VIB et le UK Dementia Research Institute University College London.
