Des scientifiques découvrent le « commutateur mortel » caché dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer
Une équipe dirigée par le neurobiologiste Prof. Dr Hilmar Bading de l’Université de Heidelberg a identifié un processus moléculaire clé qui entraîne la progression de la maladie d’Alzheimer. En collaboration avec des chercheurs de l’Université du Shandong (Chine), les scientifiques ont utilisé un modèle murin de la maladie d’Alzheimer pour montrer qu’une interaction protéique nocive provoque la mort des cellules cérébrales, entraînant un déclin cognitif. Les résultats laissent entrevoir de nouvelles possibilités pour développer des traitements plus efficaces.
L’interaction protéique nocive implique deux composants précédemment étudiés : le récepteur NMDA et le canal ionique TRPM4. Les récepteurs NMDA jouent un rôle essentiel dans la communication entre les cellules nerveuses et sont situés à la surface des cellules, tant au niveau des synapses que dans les zones situées en dehors de ces jonctions. Ils sont activés par le glutamate, un neurotransmetteur clé.
Lorsque les récepteurs NMDA fonctionnent dans les synapses, ils soutiennent la survie des neurones et aident à maintenir la fonction cognitive. Cependant, lorsque TRPM4 interagit avec les récepteurs NMDA en dehors des synapses, il modifie leur comportement de manière néfaste. Ensemble, ils forment ce que les chercheurs décrivent comme un « complexe de la mort » qui peut endommager et tuer les cellules nerveuses, explique Hilmar Bading, directeur de l’Institut de neurobiologie du Centre interdisciplinaire des neurosciences (IZN) de l’Université de Heidelberg.
Un médicament expérimental brise le lien entre les protéines toxiques
L’étude a révélé que ce complexe neurotoxique NMDAR/TRPM4 apparaît à des niveaux beaucoup plus élevés chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer que chez les souris saines. Pour cibler ce mécanisme, les chercheurs ont utilisé un composé appelé FP802, un « inhibiteur d’interface TwinF » précédemment développé par l’équipe du professeur Bading.
Dans des expériences sur des souris, FP802 a réussi à perturber l’interaction entre les récepteurs TRPM4 et NMDA. La molécule se lie à l’interface « TwinF » où les deux protéines se connectent, les empêchant d’interagir et de briser efficacement le complexe toxique.
Progression ralentie de la maladie et mémoire préservée
“Chez les souris Alzheimer traitées avec cette molécule, la progression de la maladie a été nettement ralentie”, déclare le Dr Jing Yan, ancien membre de l’équipe du Pr Bading et aujourd’hui chez FundaMental Pharma. Les animaux traités présentaient beaucoup moins de dommages cellulaires typiques associés à la maladie d’Alzheimer. Cela comprenait une perte réduite de synapses et moins de dommages structurels et fonctionnels aux mitochondries, les centrales électriques de la cellule.
Il est important de noter que les capacités d’apprentissage et de mémoire sont restées largement intactes. Les chercheurs ont également observé une baisse significative de l’accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau, caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
Une nouvelle stratégie de traitement au-delà de l’amyloïde
Le professeur Bading souligne que cette approche diffère des stratégies traditionnelles contre la maladie d’Alzheimer. “Au lieu de cibler la formation ou l’élimination de l’amyloïde du cerveau, nous bloquons un mécanisme cellulaire en aval, le complexe NMDAR/TRPM4, qui peut provoquer la mort des cellules nerveuses et – dans une boucle de rétroaction favorisant la maladie – favorise la formation de dépôts amyloïdes”, explique-t-il.
Des recherches antérieures menées par l’équipe ont montré que le FP802 exerce également des effets neuroprotecteurs dans des modèles de sclérose latérale amyotrophique (SLA), une autre maladie neurodégénérative impliquant la même interaction protéique.
Potentiel futur et prochaines étapes
Les chercheurs pensent que cet inhibiteur pourrait représenter une stratégie largement applicable pour ralentir ou arrêter les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la SLA. Cependant, le professeur Bading prévient que l’utilisation clinique est encore loin dans le futur. “Les résultats précédents sont très prometteurs dans le contexte préclinique, mais un développement pharmacologique complet, des expériences toxicologiques et des études cliniques sont nécessaires pour réaliser une éventuelle application chez l’homme”, dit-il.
Des efforts sont actuellement en cours, en collaboration avec FundaMental Pharma, pour affiner davantage le FP802 en vue d’une utilisation thérapeutique potentielle.
Financement et publication
La recherche a reçu le soutien de la Fondation allemande pour la recherche, du Conseil européen de la recherche, de l’ancien ministère fédéral de l’Éducation et de la Recherche, de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine et de la province chinoise du Shandong, dans l’est de la Chine. Les résultats ont été publiés dans la revue Psychiatrie Moléculaire.
