Pourquoi Ozempic ne fonctionne pas pour tout le monde : les scientifiques viennent de trouver une raison cachée

Environ 10 % de la population est porteuse de certaines variantes génétiques liées à un phénomène nouvellement identifié appelé résistance au GLP-1. Chez ces personnes, les niveaux de l’hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), qui aide à réguler la glycémie, sont en réalité plus élevés que la normale mais semblent moins efficaces dans leur travail.

On ne sait toujours pas si ces variantes génétiques influencent les résultats en matière de perte de poids grâce aux médicaments GLP-1 tels qu’Ozempic et Wegovy, qui sont de plus en plus utilisés pour traiter l’obésité. Ces médicaments sont généralement prescrits à des doses plus élevées pour perdre du poids que pour le diabète.

L’étude, publiée le 29 mars dans Médecine du génomeaxé sur la façon dont ces médicaments affectent la glycémie. Il représente une décennie de travail impliquant des expériences sur des humains et des souris, ainsi que l’analyse de données d’essais cliniques.

“Dans certains essais, nous avons constaté que les personnes atteintes de ces variantes étaient incapables de réduire leur glycémie aussi efficacement après six mois de traitement”, a déclaré Anna Gloyn, DPhil, professeur de pédiatrie et de génétique et l’un des auteurs principaux de l’étude. À ce stade, un médecin modifierait probablement le régime médicamenteux du patient. Savoir à l’avance qui est susceptible de répondre aiderait les patients à prendre plus rapidement les bons médicaments – un pas vers la médecine de précision, a déclaré Gloyn.

L’autre auteur principal est Markus Stoffel, MD, PhD, professeur de maladies métaboliques à l’Institut des sciences moléculaires de la santé de l’ETH Zurich en Suisse. Les principaux auteurs de l’étude sont Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologue et chercheur clinicien à l’Université d’Adélaïde en Australie et ancien stagiaire chez Gloyn, et Elisa Araldi, PhD, professeure agrégée de médecine et de chirurgie à l’Université de Parme en Italie et ancienne stagiaire chez Stoffel.

“Lorsque je traite des patients dans une clinique du diabète, je constate une énorme variation dans la réponse à ces médicaments à base de GLP-1 et il est difficile de prédire cliniquement cette réponse”, a déclaré Umapathysivam. “C’est la première étape pour pouvoir utiliser la constitution génétique d’une personne pour nous aider à améliorer ce processus de prise de décision.”

Bien qu’il s’agisse de l’enquête la plus détaillée à ce jour sur la résistance au GLP-1, le mécanisme biologique sous-jacent reste inconnu.

“C’est la question à un million de dollars”, a déclaré Gloyn. “Nous avons coché cette énorme liste de toutes les façons dont nous pensions que la résistance au GLP-1 pourrait se produire. Peu importe ce que nous avons fait, nous n’avons pas été en mesure de comprendre précisément pourquoi ils sont résistants.”

Variantes du gène PAM et résistance au GLP-1

La recherche s’est concentrée sur deux variantes génétiques spécifiques qui affectent une enzyme appelée PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). Cette enzyme joue un rôle unique dans l’activation de nombreuses hormones dans l’organisme, dont le GLP-1.

“La PAM est une enzyme vraiment fascinante car c’est la seule enzyme dont nous disposons qui soit capable d’un processus chimique appelé amidation, qui augmente la demi-vie ou la puissance des peptides biologiquement actifs”, a déclaré Gloyn.

“Nous pensions que si vous avez un problème avec cette enzyme, plusieurs aspects de votre biologie ne fonctionneront pas correctement.”

Des recherches antérieures avaient déjà montré que les variantes de PAM sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de diabète et peuvent altérer la libération d’insuline par le pancréas. L’équipe voulait déterminer si ces variantes perturbaient également le GLP-1, une hormone produite dans l’intestin qui aide à contrôler la glycémie après les repas en stimulant la libération d’insuline, en ralentissant la vidange de l’estomac et en réduisant l’appétit. Les médicaments agonistes des récepteurs GLP-1 sont conçus pour imiter cette hormone.

Pour enquêter, les chercheurs ont étudié des adultes avec et sans une variante de PAM connue sous le nom de p.S539W. Les participants ont bu une solution sucrée et leur sang a été analysé toutes les cinq minutes sur une période de quatre heures. (Ils ont étudié des participants qui ne souffraient pas de diabète parce que la maladie introduisait davantage de variables confondantes.)

L’équipe s’attendait initialement à ce que les individus porteurs de la variante PAM aient des niveaux de GLP-1 plus faibles, probablement parce que l’hormone serait moins stable sans traitement approprié.

“Ce que nous avons réellement constaté, c’est qu’ils présentaient des niveaux accrus de GLP-1”, a déclaré Gloyn. “C’était le contraire de ce que nous imaginions trouver.”

“Bien que les personnes atteintes du variant PAM aient des taux circulants plus élevés de GLP-1, nous n’avons vu aucune preuve d’une activité biologique plus élevée. Ils ne réduisaient pas leur taux de sucre dans le sang plus rapidement. Il fallait davantage de GLP-1 pour avoir le même effet biologique, ce qui signifie qu’ils étaient résistants au GLP-1.”

Confirmer les résultats chez les humains et les souris

Les résultats étant inattendus, les chercheurs ont passé plusieurs années à les vérifier grâce à de multiples approches.

“Nous ne pouvions pas comprendre cela, c’est pourquoi nous avons examiné autant de façons différentes que possible pour voir s’il s’agissait d’une observation vraiment solide”, a déclaré Gloyn.

Ils se sont associés à des scientifiques zurichois qui étudiaient des souris dépourvues du gène PAM. Ces animaux ont montré des signes similaires de résistance au GLP-1, avec des taux d’hormones élevés qui n’ont pas réussi à améliorer le contrôle de la glycémie.

L’un des rôles clés du GLP-1 est de ralentir la vidange gastrique, ce qui aide à réguler la glycémie et contribue à la perte de poids. Chez les souris dépourvues du gène PAM, la nourriture se déplaçait plus rapidement dans l’estomac et le traitement avec des médicaments GLP-1 n’a pas ralenti ce processus.

Les chercheurs ont également constaté une réactivité réduite au GLP-1 dans le pancréas et l’intestin de ces souris. Cependant, le nombre de récepteurs GLP-1 dans ces tissus est resté inchangé.

D’autres expériences avec des collaborateurs à Copenhague ont montré que le défaut PAM n’affecte pas la manière dont le GLP-1 se lie à son récepteur ni la manière dont les signaux sont transmis. Cela suggère que la résistance se produit plus loin dans la voie biologique.

Les données des essais cliniques montrent une réponse médicamenteuse réduite

Pour comprendre comment la résistance au GLP-1 affecte les résultats du traitement, l’équipe a analysé les données de plusieurs essais cliniques impliquant des personnes atteintes de diabète.

Dans une analyse combinée de trois essais portant sur 1 119 participants, les individus porteurs de variantes de PAM répondaient moins efficacement aux médicaments GLP-1 et étaient moins susceptibles d’atteindre les niveaux cibles d’HbA1c, une mesure du contrôle de la glycémie à long terme. Après six mois de traitement, environ 25 % des participants sans variantes ont atteint l’objectif recommandé d’HbA1c, contre 11,5 % de ceux avec la variante p.S539W et 18,5 % de ceux avec la variante p.D563G.

Il est important de noter que ces variantes génétiques n’ont pas affecté la façon dont les patients réagissaient à d’autres médicaments courants contre le diabète, notamment les sulfonylurées, la metformine et la DPP-4i.

“Ce qui était vraiment frappant, c’est que nous n’avons constaté aucun effet du fait que vous ayez une variante sur votre réponse à d’autres types de médicaments contre le diabète”, a déclaré Gloyn. “Nous pouvons voir très clairement que cela est spécifique aux médicaments qui agissent grâce à la pharmacologie des récepteurs GLP-1.”

Deux essais cliniques supplémentaires financés par des sociétés pharmaceutiques n’ont montré aucune différence entre les porteurs et les non-porteurs, bien que ces études aient utilisé des médicaments GLP-1 à action plus longue. Selon Gloyn, ces formulations à plus longue durée de vie pourraient aider à surmonter la résistance au GLP-1.

Un puzzle biologique complexe et non résolu

Les chercheurs ont remarqué pour la première fois des signes de résistance au GLP-1 il y a près de dix ans, avant que les médicaments GLP-1 ne soient largement utilisés pour perdre du poids. Seuls deux des essais incluaient des données de poids et ne montraient aucune différence claire entre les individus avec et sans variantes de PAM. Cependant, les données sont limitées et non définitives.

Il existe peut-être davantage de données génétiques issues d’essais cliniques qui pourraient faire la lumière sur la façon dont les gens réagissent à ces médicaments, mais l’accès à ces informations s’est avéré difficile.

“Il est très courant que les sociétés pharmaceutiques collectent des données génétiques sur leurs participants”, a déclaré Gloyn. “Pour les nouveaux médicaments GLP-1, il serait utile de vérifier s’il existe des variantes génétiques, comme les variantes du PAM, qui expliquent les faibles réponses à leurs médicaments.”

Pour l’instant, la cause biologique de la résistance au GLP-1 reste floue et est probablement influencée par plusieurs facteurs. Gloyn l’a comparé à la résistance à l’insuline, que les scientifiques ne comprennent toujours pas pleinement malgré des décennies de recherche. Malgré cela, des traitements efficaces contre la résistance à l’insuline ont été développés.

“Il existe toute une classe de médicaments sensibilisants à l’insuline, alors peut-être pourrions-nous développer des médicaments qui permettront aux gens d’être sensibilisés aux GLP-1 ou trouver des formulations de GLP-1, comme les versions à action plus longue, qui évitent la résistance au GLP-1”, a-t-elle déclaré.

Des chercheurs de l’Université d’Oxford, de l’Université de Dundee, de l’Université de Copenhague, de l’Université de la Colombie-Britannique, de l’hôpital Churchill, de l’Université de Newcastle, de l’Université de Bath et de l’Université d’Exeter ont également contribué aux travaux.

L’étude a reçu un financement de Wellcome, du Medical Research Council, du programme Horizon 2020 de l’Union européenne, des National Institutes of Health (subventions U01-DK105535, U01-DK085545 et UM-1DK126185), du National Institute for Health Research Oxford Biomedical Research Centre, des Instituts de recherche en santé du Canada, de la Fondation Novo Nordisk, de Boehringer Ingelheim et de Diabetes Australia.