Les embouteillages de protéines peuvent expliquer le vieillissement, la perte de mémoire et la maladie d’Alzheimer

L’étude, publiée dans Scienceaxé sur la façon dont le vieillissement perturbe la « protéostasie », ou homéostasie des protéines. Ce système aide les cellules à construire, entretenir et éliminer correctement les protéines. Lorsque la protéostase échoue, les protéines endommagées peuvent s’accumuler en amas nocifs qui interfèrent avec le fonctionnement normal du cerveau.

Les chercheurs affirment que ces résultats fournissent l’une des explications les plus claires à ce jour sur les raisons pour lesquelles les cerveaux vieillissants deviennent de plus en plus vulnérables aux maladies et au déclin mental.

“Nous savons que de nombreux processus deviennent plus dysfonctionnels avec le vieillissement, mais nous ne comprenons pas vraiment les principes moléculaires fondamentaux qui expliquent pourquoi nous vieillissons”, a déclaré l’auteur de l’étude, Judith Frydman, titulaire de la chaire Donald Kennedy de la Faculté des sciences humaines et des sciences de Stanford. “Notre nouvelle étude commence à fournir une explication mécaniste d’un phénomène largement observé au cours du vieillissement, à savoir une agrégation accrue et un dysfonctionnement des processus de fabrication des protéines.”

Un petit poisson avec de grands indices sur le vieillissement

Pour étudier ce qui se passe dans le cerveau vieillissant, les chercheurs se sont tournés vers le killifish turquoise, Nothobranchius furzeri. Originaires des mares d’eau douce temporaires de la savane africaine, ces poissons aux couleurs vives ont une durée de vie extrêmement courte et développent rapidement de nombreux problèmes liés à l’âge, ce qui les rend idéaux pour la recherche sur le vieillissement.

Étant donné que les souris et les autres mammifères vieillissent beaucoup plus lentement, l’étude des causes biologiques du vieillissement peut prendre des années. Killifish permet aux scientifiques d’observer ces mêmes processus sur une chronologie beaucoup plus rapide.

L’équipe a comparé des poissons jeunes, adultes et âgés, examinant de nombreux aspects de la production de protéines à l’intérieur des cellules cérébrales. Ils ont mesuré les niveaux d’acides aminés, l’ARN de transfert, l’ARN messager (ARNm), les protéines et d’autres composants impliqués dans la fabrication des protéines cellulaires.

Comment la production de protéines commence à s’effondrer

La protéostasie repose sur un équilibre minutieux entre la création de protéines et l’élimination de celles endommagées. Cela aide également à empêcher les protéines de se replier incorrectement et de se coller ensemble pour former des agrégats toxiques. Ces amas de protéines sont fortement associés aux maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer.

Le laboratoire de Frydman a passé des années à étudier comment les cellules maintiennent la protéostase dans des organismes plus simples tels que la levure et les vers ronds. Les nouvelles découvertes montrent que des mécanismes de vieillissement similaires se produisent également chez des vertébrés plus complexes comme les killifish et les humains.

“Avec le vieillissement, des problèmes apparaissent mystérieusement à plusieurs niveaux – au niveau mécaniste, cellulaire et organique – mais un point commun est que tous ces processus sont médiés par des protéines”, a déclaré Frydman. “Cette étude confirme qu’au cours du vieillissement, la machinerie centrale qui fabrique les protéines commence à avoir des problèmes de qualité.”

Les chercheurs ont attribué le problème à une phase spécifique de la synthèse des protéines connue sous le nom d’élongation par translation. Au cours de ce processus, les ribosomes se déplacent le long des brins d’ARNm et assemblent les protéines en ajoutant des acides aminés un par un.

Dans les cerveaux de poissons plus âgés, les ribosomes se sont fréquemment bloqués ou sont entrés en collision les uns avec les autres. Ces « embouteillages » moléculaires réduisaient la production de protéines saines et augmentaient l’agrégation des protéines.

“Nos résultats montrent que les changements dans la vitesse de déplacement des ribosomes le long de l’ARNm peuvent avoir un impact profond sur l’homéostasie des protéines – et mettent en évidence la nature essentielle de la vitesse d’élongation de traduction” régulée “de différents ARNm dans le contexte du vieillissement”, a déclaré Jae Ho Lee, co-auteur principal de l’article qui a travaillé sur ce sujet en tant que chercheur postdoctoral au laboratoire Frydman. Il est maintenant professeur adjoint à l’Université Stony Brook.

Résoudre un autre mystère du vieillissement

Cette découverte pourrait également aider à expliquer une autre caractéristique déroutante du vieillissement appelée « découplage protéine-transcription ». Dans les organismes vieillissants, les changements dans les niveaux d’ARNm ne correspondent souvent plus aux changements dans les niveaux de protéines, même si l’ARNm contient les instructions nécessaires à la construction des protéines.

L’équipe de Stanford a découvert que les perturbations de la synthèse des protéines liées au vieillissement, impliquant notamment les ribosomes, peuvent expliquer pourquoi cette déconnexion se produit.

De nombreuses protéines affectées par ces défaillances participent au maintien de la stabilité du génome et de l’intégrité cellulaire. À mesure que ces systèmes s’affaiblissent, un dysfonctionnement plus large lié au vieillissement peut s’ensuivre.

“Montrer que le processus de production de protéines perd de sa fidélité avec le vieillissement fournit une sorte de justification sous-jacente à la raison pour laquelle tous ces autres processus commencent à mal fonctionner avec l’âge”, a déclaré Frydman. “Et bien sûr, la clé pour résoudre un problème est de comprendre pourquoi il a mal tourné. Sinon, vous ne faites que tâtonner dans le noir.”

Nouvelles cibles potentielles pour la maladie d’Alzheimer et le déclin cognitif

Les chercheurs prévoient désormais de déterminer si le dysfonctionnement des ribosomes contribue directement aux maladies neurodégénératives humaines et si les thérapies visant à améliorer la production de protéines pourraient aider à protéger le cerveau vieillissant.

Ils souhaitent particulièrement déterminer si l’augmentation de l’efficacité de la traduction ou l’amélioration du contrôle de la qualité des ribosomes pourraient rétablir un équilibre protéique plus sain dans les cellules cérébrales et potentiellement ralentir le déclin cognitif.

“Ce travail fournit de nouvelles informations sur la biogenèse, la fonction et l’homéostasie des protéines en général, ainsi qu’une nouvelle cible potentielle d’intervention pour les maladies associées au vieillissement”, a déclaré Lee.

L’équipe étudie également comment ces processus moléculaires influencent la longévité et le vieillissement cognitif chez plusieurs espèces.

Frydman, professeur de biologie à la Faculté des sciences humaines et de génétique à la Faculté de médecine, est également membre de Stanford Bio-X, du Stanford Cancer Institute et du Wu Tsai Neurosciences Institute, et membre du corps professoral de Sarafan ChEM-H. Frydman est également codirecteur du Centre Paul F. Glenn de recherche en biologie du vieillissement à Stanford. Des travaux supplémentaires sur les mécanismes du vieillissement neuronal humain et son lien avec la maladie d’Alzheimer dans le laboratoire Frydman sont financés par l’Initiative Knight pour la résilience cérébrale.