Des scientifiques ont découvert l’interrupteur caché qui alimente l’inflammation cérébrale causée par la maladie d’Alzheimer
Le cerveau possède ses propres défenses immunitaires qui aident à détecter les menaces et à protéger les cellules nerveuses. Mais de plus en plus de preuves suggèrent que dans la maladie d’Alzheimer, ces cellules immunitaires restent bloquées dans un état d’activation chronique. Au lieu d’aider, ils déclenchent une inflammation continue qui peut endommager les connexions entre les cellules cérébrales.
Aujourd’hui, les chercheurs de Scripps Research ont identifié un mécanisme moléculaire qui semble jouer un rôle clé dans ce processus. En utilisant des cellules cérébrales humaines atteintes de la maladie d’Alzheimer et d’autres modèles expérimentaux, l’équipe a découvert un changement chimique qui peut accélérer la réponse immunitaire du cerveau. Les résultats, publiés dans Biologie chimique cellulairepointent vers une nouvelle cible prometteuse pour les futurs traitements de la maladie d’Alzheimer.
Une protéine clé liée à l’inflammation cérébrale
L’étude se concentre sur une protéine appelée STING, qui fait normalement partie du système d’alerte précoce de l’organisme contre les menaces. Les chercheurs ont découvert que dans la maladie d’Alzheimer, le STING subit une modification chimique appelée S-nitrosylation (ou SNO, une réaction impliquant du soufre, de l’oxygène et de l’azote). Cette altération semble rendre la protéine excessivement active, alimentant ainsi une inflammation nocive.
Lorsque les scientifiques ont bloqué cette modification chimique spécifique dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, les niveaux de neuroinflammation ont chuté.
“Il s’agit d’une nouvelle et importante cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer”, déclare l’auteur principal Stuart Lipton, titulaire de la chaire Step Family Foundation Endowed de Scripps Research et neurologue clinicien. “Il est passionnant de voir que le blocage de ce commutateur chez la souris réduit l’inflammation et protège les connexions des cellules cérébrales qui sont perdues dans la maladie d’Alzheimer, en particulier parce que nous avons découvert que la même voie était activée dans des échantillons de cerveau humain atteints de la maladie d’Alzheimer et dans des modèles dérivés de cellules souches humaines. “
La découverte d’un processus chimique nocif
Il y a plus de 30 ans, Lipton a découvert le processus biologique appelé S-nitrosylation. Au cours de cette réaction, une molécule liée à l’oxyde nitrique (NO) s’attache à un acide aminé cystéine au sein d’une protéine, créant ce que les scientifiques appellent « SNO » et modifiant le comportement de la protéine.
Des travaux antérieurs du laboratoire de Lipton ont montré que ce processus peut être déclenché par des facteurs tels que le vieillissement, l’inflammation et les expositions environnementales, notamment la pollution de l’air et la fumée des incendies de forêt. Lorsqu’un grand nombre de protéines sont affectées, la perturbation qui en résulte, décrite sous le nom de « SNO-STORM », peut interférer avec la fonction cellulaire normale.
Les chercheurs ont lié ce phénomène à plusieurs maladies, dont le cancer, la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.
Identifier le commutateur d’Alzheimer
Pour la nouvelle étude, l’équipe de Lipton s’est concentrée sur STING car des recherches antérieures l’avaient déjà lié à l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer.
Dirigé par la chercheuse postdoctorale Lauren Carnevale, le groupe a travaillé avec le professeur John Yates III de Scripps Research, un expert de premier plan en spectrométrie de masse et titulaire de la chaire John Lytton Young Endowed. Ensemble, ils ont identifié l’emplacement exact sur STING où se produit la S-nitrosylation.
Leur enquête a révélé que la réaction cible un composant spécifique de la protéine appelée cystéine 148. Une fois que ce site devient S-nitrosylé, STING commence à se regrouper en complexes plus grands qui activent les réponses inflammatoires.
Les chercheurs ont détecté des niveaux élevés de cette forme altérée, connue sous le nom de SNO-STING, dans les tissus cérébraux post-mortem de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Des niveaux élevés ont également été trouvés dans les cellules immunitaires du cerveau humain cultivées en laboratoire et exposées à des protéines liées à la maladie d’Alzheimer, ainsi que dans un modèle murin de la maladie.
Un cycle d’inflammation auto-entretenu
L’équipe a également découvert que des amas de protéines généralement associés à la maladie d’Alzheimer, notamment la bêta-amyloïde et l’alpha-synucléine, peuvent déclencher la S-nitrosylation de STING.
Cette découverte suggère que l’inflammation pourrait être piégée dans un cycle répétitif. Les agrégats de protéines, ainsi que le vieillissement et les facteurs environnementaux, peuvent déclencher une inflammation génératrice d’oxyde nitrique. Cet oxyde nitrique peut alors favoriser la S-nitrosylation de STING, ce qui entraîne encore plus d’inflammation et amplifie encore le processus.
Pour tester si l’interruption de ce cycle pourrait aider, les chercheurs ont conçu une version de STING dépourvue de cystéine 148 et ne pouvant donc pas subir de S-nitrosylation.
Lorsque cette protéine modifiée a été introduite dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, les cellules immunitaires du cerveau ont montré des niveaux d’inflammation beaucoup plus faibles. Tout aussi important, les synapses qui relient les cellules nerveuses ont été protégées de la détérioration. La préservation de ces liens est fortement associée à la protection contre le déclin cognitif observé dans la démence.
Une nouvelle stratégie de traitement potentielle
“Ce qui rend cette cible particulièrement prometteuse, c’est que nous pouvons apaiser la suractivation pathologique du STING sans arrêter la réponse immunitaire normale”, explique Lipton. “Vous avez toujours besoin de STING pour vous protéger des infections, et lorsque nous ciblons la cystéine 148, nous ne bloquons pas la molécule entière ; nous empêchons simplement STING de devenir suractivé.”
L’équipe de recherche développe actuellement de petites molécules conçues pour bloquer la cystéine 148 et prévoit de les évaluer dans de futures études précliniques.
Outre Lipton, Carnevale et Yates, les auteurs de l’étude, « La régulation redox des voies neuroinflammatoires contribue aux dommages causés au cerveau par la maladie d’Alzheimer », sont Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich et Amanda J. Roberts de Scripps Research.
Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 et R01 AG077046) et le Département américain de la Défense/Département américain de l’Armée. (AR230101).
