Les familles de longue durée révèlent un indice génétique rare sur le vieillissement en bonne santé
Les gens vieillissent différemment. Certains restent indemnes de maladies majeures jusqu’à un âge avancé, tandis que d’autres développent de graves problèmes de santé beaucoup plus tôt. Comprendre pourquoi cela se produit devient de plus en plus important à mesure que les populations vieillissent dans le monde.
Même si l’espérance de vie a considérablement augmenté au cours des 200 dernières années, le nombre d’années que les gens passent en bonne santé n’a pas augmenté au même rythme. Les chercheurs savent depuis longtemps qu’une longévité exceptionnelle (longévité) est souvent héréditaire et est liée à une apparition tardive de maladies chroniques. Cependant, les facteurs génétiques qui contribuent à protéger ces familles restent mal compris.
La plupart des études antérieures se sont concentrées sur la génétique de personnes vivant longtemps. De nouvelles recherches présentées lors de la conférence annuelle de la Société européenne de génétique humaine à Göteborg suggèrent que l’étude de familles entières à longue durée de vie pourrait fournir une image plus claire des mécanismes biologiques qui soutiennent une plus longue durée de vie. (La durée de santé d’une personne est le nombre d’années pendant lesquelles elle vit sans maladie chronique ni déclin cognitif).
Pourquoi les études familiales sont importantes
L’étude des familles offre un avantage important car la longévité est influencée par de nombreux facteurs autres que la génétique. Le statut socio-économique, le mode de vie, le comportement et les influences environnementales jouent tous un rôle majeur dans la détermination de la durée de vie et de la santé. En conséquence, certaines personnes issues de familles ayant une espérance de vie moyenne peuvent encore vivre une vie exceptionnellement longue, tandis que d’autres, issues de familles à longue durée de vie, ne le peuvent pas.
Présentant les résultats de l’étude sur le vieillissement intergénérationnel, M. Pasquale Putter, étudiant en dernière année de doctorat dans le groupe du professeur Eline Slagboom au centre médical de l’université de Leiden, aux Pays-Bas, a expliqué que des recherches antérieures de l’équipe avaient déjà révélé une tendance frappante.
Les individus d’âge moyen dont les parents vivaient longtemps ont développé des maladies cardiométaboliques en moyenne 13 ans plus tard que leurs partenaires dont les parents avaient une espérance de vie plus courte.
“Cela montre clairement que leur plus longue durée de vie a été transmise aux générations suivantes”, dit-il.
À la recherche de gènes de longévité
Pour approfondir leurs recherches, les chercheurs ont analysé les génomes de 212 groupes de fratries à longue durée de vie (progéniture avec les deux mêmes parents) participant à l’étude de Leiden sur la longévité.
L’équipe a identifié quatre régions du génome susceptibles de contenir des gènes liés à la longévité.
“Cela signifiait que nous pouvions nous limiter à 350 gènes plutôt qu’à environ 20 000”, explique M. Putter.
Une analyse supplémentaire a encore réduit la recherche, révélant 12 variantes génétiques rares altérant les protéines qui peuvent contribuer à une vie plus longue et plus saine.
Un rôle prometteur pour le gène CGAS
L’une de ces variantes a été trouvée dans le gène CGAS (cyclique GMP-AMP synthase), qui avait déjà été associé au vieillissement. La variante est apparue dans deux familles à longue durée de vie incluses dans l’étude.
Le CGAS aide à déclencher une inflammation lorsque l’ADN est détecté là où il n’appartient pas à l’intérieur d’une cellule. Cela peut se produire lors d’infections virales ou lorsque les cellules sont endommagées.
“Il est probable que les membres de ces familles n’avaient qu’une seule copie active du gène CGAS, au lieu de deux, et que cela aura réduit la réponse inflammatoire dans leur corps, tout en étant suffisant pour éliminer les infections et réparer les dommages, contribuant ainsi aux mécanismes de protection qui permettent une durée de vie et une survie prolongées”, explique M. Putter.
Les chercheurs pensent que cette réponse inflammatoire réduite pourrait aider à protéger contre certains des effets néfastes associés au vieillissement tout en préservant la capacité de l’organisme à se défendre.
“Nous espérons que cette approche familiale nous aidera à démêler certains facteurs environnementaux de ceux qui sont véritablement génétiques, en particulier ceux dans lesquels des mutations rares sont impliquées. Nous avons été surpris par l’ampleur de l’effet de la mutation CGAS dans les expériences in vitro que nous avons menées jusqu’à présent.”
Prochaine étape : tester la mutation chez Killifish
Les scientifiques préviennent que beaucoup plus de travail est nécessaire avant de pouvoir déterminer les implications pour la santé humaine. Les effets du CGAS dépendent fortement du contexte.
L’arrêt complet du parcours CGAS pourrait rendre les gens plus vulnérables aux infections et au cancer. D’un autre côté, une activation excessive de la voie peut entraîner une inflammation chronique et des lésions tissulaires à long terme.
Pour mieux comprendre le fonctionnement de la mutation dans un organisme vivant, les chercheurs passent des expérimentations in vitro aux études in vivo. Ils prévoient d’introduire la mutation CGAS chez le killifish à l’Institut Max Planck pour la biologie du vieillissement à Cologne, en Allemagne.
“Les fondules sont les vertébrés dont la durée de vie est la plus courte, avec une durée de vie naturelle comprise entre trois et neuf mois. Les utiliser comme modèle nous permettra de déterminer si la mutation contribue à augmenter la durée de vie par rapport aux groupes témoins, et également d’étudier ses effets sur la santé des tissus”, explique M. Putter.
“Nous avons également l’intention de poursuivre nos recherches en étudiant d’autres variantes de longévité prometteuses que nous avons identifiées dans l’étude de Leiden sur la longévité grâce à des collaborations avec d’autres groupes.”
De nouveaux indices pour prolonger la durée de vie
Le professeur Alexandre Reymond, président de la conférence et non impliqué dans la recherche, a déclaré que les résultats pourraient aider les scientifiques à mieux comprendre la biologie derrière le vieillissement en bonne santé.
“Ces résultats permettent à notre communauté de se concentrer sur les facteurs liés à la longévité et, plus important encore, ils mettent en évidence ce qui pourrait être des éléments clés pour prolonger la durée de vie de tous.”
