Le squelette « gardien » caché à l’intérieur des cellules cérébrales pourrait aider à combattre la maladie d’Alzheimer
Les cellules cérébrales extraient continuellement des matériaux du fluide qui les entoure, notamment des nutriments, des molécules de signalisation et des fragments de leurs propres surfaces externes. Ce processus, appelé endocytose, soutient l’apprentissage, la mémoire et l’entretien courant des neurones.
Les chercheurs de Penn State ont maintenant identifié une structure jusqu’alors méconnue qui pourrait contrôler une grande partie de cette activité. La structure est un réseau situé juste sous la surface des neurones et est connue sous le nom de squelette périodique associé à la membrane, ou MPS.
Un gardien caché à l’intérieur des neurones
Dans les résultats publiés dans Avancées scientifiquesl’équipe a montré que le MPS agit comme un gardien physique pour presque tous les principaux types d’endocytose. Construite à partir d’anneaux répétitifs de protéines, cette structure était déjà connue pour aider les neurones à conserver leur forme. Les nouveaux résultats indiquent qu’il joue également un rôle beaucoup plus actif en contrôlant où et quand les substances pénètrent dans la cellule.
“Depuis de très nombreuses années, nous essayons de comprendre ce mécanisme moléculaire, quel type de machinerie contribuera à faciliter ce processus, car il est lié aux maladies neurodégénératives”, a déclaré Ruobo Zhou, professeur adjoint de chimie, de biochimie et de biologie moléculaire, et de génie biomédical, à Penn State et auteur correspondant de l’étude. “Lorsque l’endocytose – cette absorption et cette régulation des nutriments – tourne mal, il y a alors une agrégation de protéines qui s’accumule dans le cerveau, ce qui est la marque des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.”
Zhou a aidé à découvrir le MPS en 2013 alors qu’il travaillait comme chercheur postdoctoral dans une équipe de Harvard. À l’époque, les scientifiques pensaient que la structure servait principalement de système de soutien interne passif. Dans la nouvelle étude, Zhou et ses collègues ont utilisé l’imagerie à super-résolution sur des neurones cultivés en laboratoire et ont découvert que le MPS se comporte davantage comme un contrôleur de trafic cellulaire, régulant toutes les principales formes d’endocytose.
Observer l’absorption cellulaire à l’échelle nanométrique
Les chercheurs se sont appuyés sur la microscopie avancée à super-résolution, qui peut révéler des structures à l’échelle nanométrique, environ 10 000 fois plus petites que l’épaisseur d’un cheveu humain. Ils ont étudié les neurones cultivés dans des boîtes de Pétri et ont provoqué la formation de protéines sélectionnées à l’intérieur des cellules afin que ces protéines puissent être suivies.
Les scientifiques ont ensuite exposé les neurones à différentes molécules et observé comment les cellules les absorbaient alors que le MPS restait intact. Ils ont également modifié la structure en endommageant ou en protégeant des sections spécifiques, leur permettant ainsi de voir comment les neurones réagissaient lorsque le réseau changeait.
Lorsque le MPS a été perturbé, les neurones ont commencé à absorber la matière beaucoup plus rapidement. Cela indique que le réseau ralentit normalement le processus et empêche une absorption excessive.
Les chercheurs ont également découvert que la structure peut contribuer à sa propre dégradation. Une endocytose plus rapide a affaibli le réseau et déclenché une boucle de rétroaction positive. Une absorption accrue activait des signaux moléculaires qui dirigeaient les protéines à l’intérieur des neurones pour couper des sections du squelette. Cela a ouvert des points d’entrée supplémentaires et permis à encore plus de nutriments et de protéines d’entrer.
“Nous avons découvert que ce squelette membranaire régule activement le processus d’absorption des nutriments par les neurones”, a déclaré Zhou. “Vous pouvez le considérer comme un gardien, gardant cette barrière physique pour empêcher l’absorption des nutriments. Lorsqu’un neurone a besoin d’absorber un nutriment spécifique, ce gardien ouvrira les portes et le laissera entrer.”
Zhou a expliqué que cette flexibilité peut permettre aux neurones d’augmenter leur activité lorsqu’ils doivent réagir rapidement. Cependant, ce même mécanisme pourrait devenir néfaste s’il n’est plus correctement maîtrisé.
Un lien possible avec la maladie d’Alzheimer
Pour étudier cette possibilité, les chercheurs ont créé des expériences cellulaires qui ressemblaient aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Ils ont amené les neurones à produire des niveaux plus élevés de protéine précurseur amyloïde (APP), un marqueur clé associé à la maladie.
L’affaiblissement du MPS a amené les neurones à absorber l’APP plus rapidement. Après avoir pénétré dans les cellules, l’APP a été découpée en amyloïde-B42, un fragment toxique fortement associé à la maladie d’Alzheimer. Les neurones présentant une MPS endommagée accumulaient des quantités croissantes de cette molécule nocive et présentaient davantage de marqueurs de mort cellulaire.
“Nous avons créé un modèle qui ressemble beaucoup à la maladie d’Alzheimer et avons découvert que dans certains neurones vieillissants ou dans des conditions pathologiques, l’endocytose de protéines toxiques était renforcée, ce qui provoquait des conditions de stress conduisant finalement à la mort des neurones”, a déclaré Jinyu Fei, étudiant diplômé du département de chimie de l’Eberly College of Science de Penn State et auteur principal de l’étude.
Une nouvelle cible potentielle de traitement
Les résultats suggèrent que la MPS pourrait agir comme une barrière protectrice dans les neurones en ralentissant l’absorption de l’APP et en limitant l’accumulation de molécules toxiques. Comme on sait que la structure se détériore au cours du vieillissement et des maladies neurodégénératives, sa dégradation pourrait pousser les neurones dans un cycle dommageable impliquant une plus grande production d’amyloïde, un affaiblissement structurel supplémentaire et, à terme, la mort cellulaire.
Les chercheurs ont déclaré que la protection ou la stabilisation de ce réseau pourrait offrir une nouvelle façon de ralentir la neurodégénérescence.
“Nous pensons que cela pourrait ouvrir la porte à de futures thérapies telles qu’une cible protéique pour le traitement des maladies neurodégénératives”, a déclaré Fei. “La préservation ou la stabilisation du MPS pourrait offrir un moyen de ralentir les changements cellulaires précoces et cachés qui précèdent les symptômes de la maladie d’Alzheimer.”
Les autres auteurs de l’article sont Yuanmin Zheng, doctorant en génie biomédical ; Caden LaLonde, étudiant de quatrième année de premier cycle avec spécialisation en biochimie et biologie moléculaire ; et Yuan Tao, étudiant diplômé aux Huck Institutes of Life Sciences de Penn State.
Les National Institutes of Health ont financé ce travail.
