Les scientifiques ont enfin découvert comment une bactérie intestinale commune déclenche le cancer du côlon

Les résultats proviennent d’une équipe multi-institutionnelle dirigée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et de la Johns Hopkins University School of Medicine. Publié dans Naturel’étude montre que la toxine, connue sous le nom de BFT et produite par Bacteroides fragilisdoit d’abord s’attacher à une protéine hôte appelée claudine-4 avant de pouvoir endommager les cellules du côlon. La recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health.

“Nous avons fait plusieurs tentatives au fil du temps pour identifier le récepteur, c’est donc un moment passionnant”, déclare l’auteur principal Cynthia Sears, MD, professeur Bloomberg ~ Kimmel d’immunothérapie du cancer et professeur de médecine à Johns Hopkins. “Comprendre le fonctionnement des toxines bactériennes peut ouvrir la voie à de nouvelles approches de détection et de traitement des maladies associées, notamment la diarrhée, le cancer colorectal et les infections sanguines.”

Un récepteur caché donne accès aux toxines intestinales aux cellules du côlon

Les découvertes de l’équipe ont déjà inspiré une stratégie prometteuse pour bloquer la toxine. Les chercheurs ont développé un leurre moléculaire qui a réussi à intercepter le thon rouge dans des modèles animaux, l’empêchant ainsi d’endommager le côlon.

Bacteroides fragilis est présente chez jusqu’à 20 % des personnes en bonne santé, mais certaines souches peuvent déclencher une inflammation du côlon et favoriser la croissance tumorale. Des recherches antérieures du laboratoire de Sears ont montré que le BFT provoque une inflammation chronique en éliminant la E-cadhérine, une protéine qui aide à maintenir la barrière protectrice du côlon. Cela plus tôt Médecine naturelle L’étude a également démontré que l’activité de la toxine entraîne la formation de tumeurs du côlon.

Une question majeure restait sans réponse. Le BFT ne semble pas se lier directement à la E-cadhérine, ce qui suggère qu’une autre molécule a d’abord aidé la toxine à accéder à sa cible.

L’écran CRISPR révèle le lien manquant

Pour identifier cette pièce manquante, Maxwell White, MD/Ph.D. candidat du laboratoire Sears, a dirigé un effort de dépistage CRISPR à l’échelle du génome en collaboration avec le laboratoire de Matthew Waldor de la Harvard Medical School.

Les chercheurs ont systématiquement désactivé des gènes individuels dans les cellules épithéliales du côlon afin de déterminer lesquels étaient nécessaires au fonctionnement de la toxine. Une protéine s’est immédiatement démarquée : la claudine-4. Lorsque la claudine-4 a été retirée, le BFT ne pouvait plus s’attacher aux cellules, laissant la E-cadhérine indemne.

“Il a fallu un certain temps pour faire fonctionner le test et valider l’approche, mais une fois que nous avons pu faire le criblage, claudin-4 a été un succès clair et retentissant”, explique White. “C’était un moment excitant.”

La découverte a surpris les chercheurs. Sears dit que de nombreux scientifiques s’attendaient à ce que le récepteur soit une protéine de signalisation, telle qu’un récepteur protéique couplé au G, mais la claudine-4 appartient à une classe différente de protéines. Un examen des recherches antérieures n’a pas non plus permis de découvrir une autre toxine se comportant de la même manière. La plupart des toxines protéases se lient directement aux molécules qu’elles attaquent au lieu de s’attacher d’abord à un récepteur distinct.

Les scientifiques confirment la cible moléculaire de la toxine

Pour vérifier l’interaction, les chercheurs de Johns Hopkins se sont associés aux biologistes structuralistes F. Xavier Gomis-Rüth ​​et Ulrich Eckhard de l’Institut de biologie moléculaire de Barcelone.

À l’aide de techniques biophysiques, White et l’équipe de Barcelone ont montré que le BFT et la claudine-4 forment un complexe un-à-un étroitement lié lors d’expériences en laboratoire. Cela a fourni la première preuve physique directe que la toxine s’attache au récepteur avant d’endommager les cellules du côlon.

Les chercheurs ont ensuite testé leurs résultats dans des systèmes vivants grâce à une collaboration avec le laboratoire de Min Dong de la Harvard Medical School. En collaboration avec Kang Wang et ses collègues, ils ont examiné le comportement de la toxine dans des modèles murins.

Un leurre moléculaire protège les souris des toxines intestinales

L’équipe a créé une version soluble de la claudine-4 qui agit comme un leurre en affichant des parties du récepteur normalement reconnu par la toxine. Plutôt que de se lier aux cellules du côlon, le BFT s’est plutôt attaché aux protéines leurres.

Cette stratégie a réussi à protéger les souris des lésions du côlon induites par le BFT.

“Cette approche pourrait être répétée avec de petites molécules ou d’autres produits biologiques dotés de meilleures propriétés pharmacologiques”, explique White. L’équipe étudie actuellement quels types de thérapies pourraient être les plus efficaces pour bloquer la toxine.

Des questions demeurent

Bien que les chercheurs aient identifié le récepteur et démontré qu’il se lie étroitement au thon rouge, un défi important reste à résoudre. Ils n’ont pas encore capturé la structure expérimentale précise montrant exactement comment la toxine et la claudine-4 s’assemblent.

Les outils actuels de modélisation de l’intelligence artificielle, notamment AlphaFold, n’ont pas réussi à résoudre complètement l’interaction.

Les autres auteurs de l’article incluent Jason Chen, Shaoguang Wu, Abby L. Geis et Jessica Queen de Johns Hopkins et Hailong Zhang, Karthik Hullahalli et Jie Zhang de la Harvard Medical School.

La recherche a été soutenue par le Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Janssen Research and Development, Cancer Research UK, les National Institutes of Health (numéros de subvention R01 AI042347, R01 NS080833, R01 NS117626, R01 AI170835 et R01 AI189789) et le Howard Hughes Medical Institute.

Sears reçoit des redevances pour la rédaction et la révision d’UpToDate. Cet arrangement est géré par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.