Des scientifiques découvrent un circuit cérébral capable de désactiver la douleur chronique
La douleur peut être désagréable, mais dans la plupart des cas, elle joue un rôle vital, voire salvateur. De courtes poussées de douleur agissent comme des signaux d’avertissement qui nous protègent du danger. Lorsque vous touchez une poêle chaude, que vous vous cognez l’orteil ou que vous vous cognez la tête, votre système nerveux émet instantanément un « Aïe ! cela vous invite à reculer avant que d’autres dégâts ne se produisent. La douleur s’estompe, le corps guérit et vous vous souvenez de ce qu’il ne faut pas faire la prochaine fois.
La douleur chronique, cependant, est une toute autre histoire. Dans ces conditions, le signal d’avertissement ne s’arrête pas même après la guérison de la blessure. Pour environ 50 millions de personnes aux États-Unis, la douleur devient un compagnon constant et invisible qui peut persister pendant des années, voire des décennies. “Ce n’est pas seulement une blessure qui ne guérit pas”, explique J. Nicholas Betley, neuroscientifique de l’Université de Pennsylvanie, “c’est un signal cérébral devenu sensibilisé et hyperactif, et déterminer comment calmer cet signal pourrait conduire à de meilleurs traitements.”
Betley, avec des collaborateurs de l’Université de Pittsburgh et du Scripps Research Institute, a découvert une pièce importante du puzzle de la douleur chronique. Leurs recherches mettent en évidence un groupe spécifique de cellules du tronc cérébral appelés neurones exprimant le récepteur Y1 (Y1R), situés dans le noyau parabrachial latéral (lPBN). Ces neurones sont activés lors d’états de douleur persistants, mais ils traitent également les signaux liés à la faim, à la peur et à la soif. Cela suggère que le cerveau peut ajuster les réponses à la douleur lorsque d’autres besoins plus urgents exigent une attention particulière.
Les résultats, publiés dans Natureindiquent qu’un soulagement pourrait être possible car, comme l’écrivent les chercheurs, “il existe des circuits dans le cerveau qui peuvent réduire l’activité des neurones qui transmettent le signal de la douleur”.
Suivi de la douleur dans le cerveau
En collaboration avec le laboratoire Taylor de l’Université de Pittsburgh, l’équipe de Betley a utilisé l’imagerie calcique pour visualiser l’activité neuronale en temps réel dans des modèles animaux de douleur à court et à long terme. Ils ont observé que les neurones Y1R ne réagissaient pas simplement à des accès de douleur rapides ; au lieu de cela, ils ont continué à tirer régulièrement pendant une douleur prolongée, un phénomène connu sous le nom d’« activité tonique ».
Betley compare cela à un moteur laissé en marche même après avoir garé la voiture. Les signaux de douleur continuent de bourdonner en arrière-plan même lorsque la récupération physique semble terminée. Cette activité neuronale continue peut expliquer pourquoi certaines personnes continuent de ressentir de la douleur longtemps après une blessure ou une intervention chirurgicale.
La recherche est née d’une observation inattendue que Betley a faite après avoir rejoint Penn en 2015 : la faim semblait atténuer la douleur chronique.
« D’après ma propre expérience, j’ai eu l’impression que lorsqu’on a vraiment faim, on fait presque n’importe quoi pour obtenir de la nourriture », dit-il. “En ce qui concerne la douleur chronique et persistante, la faim semblait plus puissante qu’Advil pour réduire la douleur.”
Cette idée a inspiré une enquête plus approfondie. Nitsan Goldstein, ancien étudiant diplômé, a découvert que d’autres états critiques de survie, tels que la soif et la peur, peuvent également supprimer la douleur à long terme. En collaboration avec le laboratoire Kennedy de Scripps, l’équipe a montré que le noyau parabrachial du cerveau peut filtrer les entrées sensorielles pour calmer la douleur lorsque la survie immédiate est prioritaire.
“Cela nous a dit que le cerveau devait disposer d’un moyen intégré permettant de donner la priorité aux besoins urgents de survie plutôt qu’à la douleur, et nous voulions trouver les neurones responsables de ce changement”, explique Goldstein.
Un élément clé de ce changement est le neuropeptide Y (NPY), une molécule de signalisation qui aide le cerveau à jongler avec des besoins concurrents. Lorsque la faim ou la peur sont prioritaires, le NPY agit sur les récepteurs Y1 du noyau parabrachial pour atténuer les signaux de douleur continus.
“C’est comme si le cerveau avait un interrupteur de priorité intégré”, explique Goldstein. “Si vous mourez de faim ou faites face à un prédateur, vous ne pouvez pas vous permettre d’être submergé par une douleur persistante. Les neurones activés par ces autres menaces libèrent du NPY, et le NPY atténue le signal de douleur afin que les autres besoins de survie prennent le dessus.”
Un signal dispersé
Les chercheurs ont également caractérisé l’identité moléculaire et anatomique des neurones Y1R du lPBN. Ils ont découvert que les neurones Y1R ne formaient pas deux populations anatomiques ou moléculaires bien rangées. Au lieu de cela, ces neurones étaient dispersés dans de nombreux autres types de cellules.
“C’est comme regarder des voitures dans un parking”, explique Betley. “Nous nous attendions à ce que tous les neurones Y1R soient un groupe de voitures jaunes garées ensemble, mais ici, les neurones Y1R sont comme de la peinture jaune répartie sur les voitures rouges, les voitures bleues et les voitures vertes. Nous ne savons pas exactement pourquoimais nous pensons que cette distribution en mosaïque peut permettre au cerveau d’amortir différents types d’entrées douloureuses sur plusieurs circuits.
Explorations du traitement de la douleur
Ce qui excite Betley avec cette découverte, c’est l’exploration plus approfondie de son potentiel « d’utiliser l’activité neuronale Y1 comme biomarqueur de la douleur chronique, ce qui manquait depuis longtemps aux développeurs de médicaments et aux cliniciens », dit-il.
“À l’heure actuelle, les patients peuvent consulter un orthopédiste ou un neurologue, et il n’y a pas de blessure évidente. Mais ils souffrent toujours”, dit-il. “Ce que nous montrons, c’est que le problème ne réside peut-être pas dans les nerfs du site de la blessure, mais dans le circuit cérébral lui-même. Si nous pouvons cibler ces neurones, cela ouvre une toute nouvelle voie de traitement.”
Cette recherche suggère également que des interventions comportementales telles que l’exercice, la méditation et la thérapie cognitivo-comportementale peuvent influencer la façon dont ces circuits cérébraux se déclenchent, tout comme la faim et la peur l’ont fait en laboratoire.
“Nous avons montré que ce circuit est flexible, il peut être augmenté ou diminué”, dit-il. “Donc, l’avenir n’est pas juste sur la conception d’une pilule. Il s’agit également de se demander comment le comportement, l’entraînement et le mode de vie peuvent modifier la façon dont ces neurones codent la douleur. »
J Nicholas Betley est professeur agrégé au département de biologie de la School of Arts & Sciences de l’Université de Pennsylvanie.
Nitsan Goldstein était étudiant diplômé au Betley Lab de Penn Arts & Sciences au cours de cette étude. Il est actuellement chercheur postdoctoral au Massachusetts Institute of Technology.
Parmi les autres auteurs figurent Michelle Awh, Lavinia Boccia, Jamie RE Carty, Ella Cho, Morgan Kindel, Kayla A. Kruger, Emily Lo, Erin L. Marble, Nicholas K. Smith, Rachael E. Villari et Albert TM Yeung de Penn Arts & Sciences ; Niklas Blank et Christoph A. Thaiss de la Perelman School of Medicine de Penn ; Melissa J. Chee et Yasmina Dumiaty de l’Université Carleton; Rajesh Khanna du Collège de médecine de l’Université de Floride ; Ann Kennedy et Amadeus Maes du Scripps Research Institute ; et Heather N. Allen, Tyler S. Nelson et Bradley K. Taylor de l’Université de Pittsburg.
Cette recherche a été soutenue par la Fondation Klingenstein, l’École des arts et des sciences de l’Université de Pennsylvanie, les National Institutes of Health (subventions F31DK131870, 1P01DK119130, 1R01DK133399, 1R01DK124801, 1R01NS134976, F32NS128392, K00NS124190, F32DK135401, T32DK731442, R61NS126026, R01NS120663, R01NS134976-02, R00MH117264, 1DP1DK140021-01), le programme de bourses de recherche supérieures de la National Science Foundation, la Fondation de la famille Blavatnik Fellowship, l’American Neuromuscular Foundation Development Grant, l’American Heart Association (25POST1362884), la Fondation nationale suisse pour la science (206668), la subvention de projet des Instituts de recherche en santé du Canada (PJT-175156), la Fondation Simons, un McKnight Foundation Scholar Award et un Pew Biomedical Scholar Award.
