Des scientifiques découvrent une astuce de survie cachée qui permet au cancer de rebondir
La résistance aux médicaments anticancéreux reste l’un des plus grands défis du traitement du cancer, et les médecins ont besoin de toute urgence de meilleurs moyens de la prévenir. Pourtant, les scientifiques ne comprennent toujours pas pleinement les processus moléculaires qui permettent aux tumeurs de s’échapper et de réapparaître après le traitement, ce qui ralentit le développement de nouvelles stratégies pour stopper la résistance. Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont identifié une stratégie de survie inattendue que les cellules cancéreuses utilisent pour survivre et repousser après une thérapie ciblée : elles cooptent une enzyme qui n’est normalement active que pendant la mort cellulaire.
“Cela renverse notre compréhension de la mort des cellules cancéreuses”, a déclaré l’auteur principal Matthew J. Hangauer, Ph.D., professeur adjoint de dermatologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego et membre du Moores Cancer Center. “Les cellules cancéreuses qui survivent au traitement médicamenteux initial subissent un signal de mort cellulaire sublétale qui, au lieu de tuer la cellule, aide en fait le cancer à repousser. Si nous bloquons ce signal de mort au sein de ces cellules survivantes, nous pouvons potentiellement empêcher les tumeurs de rechuter pendant le traitement.”
Fardeau mondial du cancer et résistance précoce
Le cancer est responsable d’environ un décès sur six dans le monde. Beaucoup de ces décès surviennent parce que les tumeurs répondent initialement au traitement, puis acquièrent plus tard une résistance et réapparaissent. En règle générale, la résistance se développe au fil des mois, voire des années, grâce à de nouvelles mutations, tout comme les bactéries développent progressivement une résistance aux antibiotiques. Ces changements induits par les mutations sont difficiles à gérer compte tenu du nombre limité de combinaisons de médicaments disponibles.
Le mécanisme nouvellement identifié opère cependant au tout début de la résistance et ne dépend pas de mutations génétiques. Parce qu’il apparaît si tôt et n’est pas lié à des modifications permanentes de l’ADN, il représente un nouveau point d’attaque prometteur pour les thérapies futures.
“La plupart des recherches sur la résistance se concentrent sur les mutations génétiques”, a déclaré le premier auteur August F. Williams, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Hangauer de l’UC San Diego. “Nos travaux montrent que les mécanismes de repousse non génétiques peuvent entrer en jeu beaucoup plus tôt et qu’ils peuvent être ciblés par des médicaments. Cette approche pourrait aider les patients à rester en rémission plus longtemps et à réduire le risque de récidive.”
Cellules persistantes, enzymes de mort et rechute tumorale
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert :
- Dans les modèles de mélanome, de cancer du poumon et du sein, un sous-ensemble de cellules « persistantes » qui survivent au traitement ont montré une activation continue et faible d’une protéine impliquée dans la mort cellulaire normale qui décompose l’ADN, appelée facteur de fragmentation de l’ADN B (DFFB).
- Le niveau d’activation du DFFB était trop faible pour tuer ces cellules, mais suffisamment élevé pour perturber la façon dont elles répondent aux signaux qui devraient normalement contrôler leur croissance.
- Lorsque cette protéine était éliminée, les cellules cancéreuses persistantes restaient dormantes et ne repoussaient pas pendant le traitement médicamenteux.
- Le DFFB n’est pas nécessaire dans les cellules normales, mais est nécessaire à la repousse des cellules cancéreuses persistantes, ce qui en fait une cible prometteuse pour les thérapies combinées conçues pour prolonger les réponses aux traitements ciblés.
Publication d’études et soutien à la recherche
Les résultats ont été rapportés dans Biologie cellulaire naturelle et ont été soutenus en partie par des subventions du ministère de la Défense, des National Institutes of Health et de l’American Cancer Society. Hangauer est cofondateur, consultant et bénéficiaire d’un financement de recherche de Ferro Therapeutics, filiale de BridgeBio.
