Un commutateur caché de cellules T pourrait permettre à l’immunothérapie du cancer de fonctionner pour davantage de personnes
Au cours des dix dernières années, l’immunothérapie par cellules T est devenue l’un des développements les plus prometteurs dans le traitement du cancer. Ces thérapies fonctionnent en entraînant le système immunitaire du patient à détecter et à détruire les cellules dangereuses. Malgré leur succès, les scientifiques ont eu du mal à expliquer pleinement le fonctionnement de ces traitements au niveau moléculaire. Ce manque de compréhension a ralenti les progrès, d’autant plus que les thérapies par cellules T ne fonctionnent bien que pour un petit nombre de types de cancer et échouent dans la plupart des autres, pour des raisons qui restent floues. Avoir un aperçu de leur modus operandi pourrait contribuer à rendre ces thérapies efficaces pour beaucoup plus de patients.
Les scientifiques de l’Université Rockefeller ont découvert des détails cruciaux sur le récepteur des lymphocytes T (TCR), un complexe protéique intégré dans la membrane cellulaire qui joue un rôle central dans les thérapies par les lymphocytes T. Grâce à la cryo-EM, des chercheurs du Laboratoire de microscopie électronique moléculaire ont étudié le récepteur dans un environnement biochimique conçu pour ressembler étroitement à son milieu d’origine. Ils ont découvert que le TCR se comporte comme un jack-in-the-box, restant compact jusqu’à ce qu’il rencontre un antigène ou une autre particule suspecte, après quoi il s’ouvre rapidement. Ce comportement contredit ce que des études cryo-EM antérieures avaient montré sur le récepteur.
Les résultats, publiés dans Communications naturellespourrait aider les chercheurs à améliorer et à étendre l’utilisation des immunothérapies par cellules T.
“Cette nouvelle compréhension fondamentale du fonctionnement du système de signalisation pourrait aider à repenser la prochaine génération de traitements”, déclare le premier auteur Ryan Notti, instructeur en investigation clinique dans le laboratoire de Walz et chercheur spécial au département de médecine du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, où il traite des patients atteints de sarcomes ou de cancers apparaissant dans les tissus mous ou les os.
“Le récepteur des lymphocytes T est réellement la base de pratiquement toutes les immunothérapies oncologiques. Il est donc remarquable que nous utilisions le système sans vraiment savoir comment il fonctionne réellement – et c’est là que la science fondamentale intervient”, explique Walz, un expert mondial en imagerie cryo-EM. “C’est l’un des travaux les plus importants jamais réalisés dans mon laboratoire.”
Comment les cellules T détectent les menaces
Le laboratoire de Walz se concentre sur la production d’images détaillées de complexes macromoléculaires, en particulier de protéines présentes dans les membranes cellulaires qui aident les cellules à communiquer avec leur environnement. Le TCR est l’un de ces complexes. Composé de plusieurs protéines, il permet aux lymphocytes T de reconnaître les antigènes présentés par les complexes d’antigènes leucocytaires humains (HLA) sur d’autres cellules. C’est sur ce processus de reconnaissance que s’appuient les thérapies par cellules T pour mobiliser le système immunitaire contre le cancer.
Bien que les scientifiques connaissent les différentes parties du TCR depuis de nombreuses années, les premières étapes qui déclenchent son activation restent floues. Notti, qui travaille à la fois comme médecin et chercheur, a trouvé cette lacune particulièrement troublante car bon nombre de ses patients atteints de sarcome ne bénéficiaient pas des immunothérapies à cellules T.
“Déterminer cela nous aiderait à comprendre comment l’information passe de l’extérieur de la cellule, où ces antigènes sont présentés par les HLA, à l’intérieur de la cellule, où la signalisation active les lymphocytes T”, dit-il.
Notti a obtenu son doctorat. en microbiologie structurale à Rockefeller avant de se lancer dans l’oncologie, et il a suggéré à Walz d’étudier ensemble cette question sans réponse.
Reconstruire l’environnement naturel de la TCR
L’équipe de Walz est connue pour créer des environnements membranaires personnalisés qui imitent fidèlement l’environnement naturel des protéines membranaires. “Nous pouvons modifier la composition biochimique, l’épaisseur de la membrane, la tension et la courbure, la taille – toutes sortes de paramètres dont nous savons qu’ils ont une influence sur la protéine incorporée”, explique Walz.
Pour cette étude, les chercheurs ont entrepris d’observer le TCR dans des conditions très proches de celles d’une cellule vivante. Ils ont placé le récepteur dans un nanodisque, une minuscule section de membrane en forme de disque maintenue en solution par une protéine d’échafaudage enroulée autour de son bord. L’assemblage du récepteur complet a été difficile, et “obtenir l’assemblage correct de ces huit protéines dans le nanodisque a été un défi”, explique Notti.
Des études structurelles antérieures du TCR reposaient sur un détergent, qui enlève souvent la membrane environnante. Walz note que c’était la première fois que le complexe récepteur était restauré dans un environnement membranaire pour une imagerie détaillée.
Voir l’allumage du récepteur
Une fois le TCR intégré dans le nanodisque, les chercheurs ont utilisé le cryo-EM pour le visualiser. Les images ont montré que le récepteur reste fermé et compact lorsqu’il est inactif. Cependant, lorsqu’elle rencontre une molécule présentatrice d’antigène, la structure s’ouvre et s’étend vers l’extérieur, ressemblant à un mouvement de grande envergure.
Le résultat a surpris l’équipe. “Les données disponibles lorsque nous avons commencé cette recherche décrivaient ce complexe comme étant ouvert et étendu dans son état dormant”, explique Notti. “Pour autant que l’on sache, le récepteur des lymphocytes T n’a subi aucun changement de conformation lors de sa liaison à ces antigènes. Mais nous avons constaté que c’était le cas, s’ouvrant comme une sorte de jack-in-the-box.”
Les chercheurs pensent que deux facteurs ont rendu cette découverte possible. Premièrement, ils ont soigneusement recréé l’environnement membranaire in vivo du TCR en utilisant le bon mélange lipidique. Deuxièmement, ils ont réinséré le récepteur dans une membrane à l’aide de nanodisques avant de réaliser une imagerie cryo-EM. Ils ont découvert qu’une membrane intacte maintient le récepteur dans une position fermée jusqu’à ce que l’activation se produise. Dans des études antérieures, un détergent aurait pu supprimer cette retenue, permettant au récepteur de s’ouvrir prématurément.
“Il était important que nous utilisions un mélange lipidique qui ressemblait à celui de la membrane native des lymphocytes T”, explique Walz. “Si nous avions simplement utilisé un lipide modèle, nous n’aurions pas non plus vu cet état de dormance fermé.”
Implications pour les thérapies contre le cancer et les vaccins
L’équipe pense que leurs découvertes pourraient contribuer à améliorer les traitements reposant sur les récepteurs des lymphocytes T. “La réingénierie de la prochaine génération d’immunothérapies arrive en tête des classements en termes de besoins cliniques non satisfaits”, déclare Notti. “Par exemple, les thérapies adoptives à base de lymphocytes T sont utilisées avec succès pour traiter certains sarcomes très rares. On pourrait donc imaginer utiliser nos connaissances pour repenser la sensibilité de ces récepteurs en réglant leur seuil d’activation.”
Walz voit également des applications potentielles au-delà du traitement du cancer. “Ces informations peuvent également être utilisées pour la conception de vaccins”, ajoute-t-il. “Les gens sur le terrain peuvent désormais utiliser nos structures pour voir des détails raffinés sur les interactions entre les différents antigènes présentés par les récepteurs des lymphocytes HLA et T. Ces différents modes d’interaction pourraient avoir une certaine implication sur le fonctionnement du récepteur – et sur les moyens de l’optimiser.”
