Le cancer du sein triple négatif (CSTN) fait partie des formes de cancer du sein les plus agressives et est particulièrement difficile à traiter. Il se développe rapidement, se propage tôt et ne possède pas les récepteurs hormonaux qui permettent de traiter de nombreux autres cancers du sein avec des médicaments ciblés. Bien que certains patients répondent initialement au traitement, la maladie réapparaît fréquemment et est souvent plus résistante la deuxième fois.
Nouvelle recherche publiée dans Recherche sur le cancer du sein met en évidence une nouvelle façon potentielle de lutter contre cette résistance. Les scientifiques du MUSC Hollings Cancer Center ont développé un anticorps expérimental conçu pour interférer avec les multiples stratégies de survie utilisées par les cellules TNBC. Lors des premiers tests, l’anticorps a ralenti la croissance des tumeurs primaires, réduit la propagation du cancer aux poumons et ravivé les cellules immunitaires qui attaquent normalement le cancer. Le traitement a également tué les cellules cancéreuses qui ne répondaient plus à la chimiothérapie.
Cibler un catalyseur clé du cancer
L’étude préclinique s’est concentrée sur une protéine appelée protéine 2 sécrétée liée aux frizzled (SFRP2). Cette protéine aide les tumeurs à se développer en favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, en empêchant la mort des cellules cancéreuses et en affaiblissant les cellules immunitaires qui autrement aideraient à éliminer le cancer.
Les résultats s’appuient sur près de 20 ans de recherche dirigée par Nancy Klauber-DeMore, MD, oncologue en chirurgie du sein qui dirige conjointement le programme de recherche thérapeutique sur le développement du cancer à Hollings. Le projet a impliqué une équipe multidisciplinaire des départements de chirurgie, de biochimie et de biologie moléculaire, ainsi que de pathologie et de médecine de laboratoire du MUSC.
“Mon laboratoire a identifié pour la première fois le rôle de SFRP2 dans le cancer du sein en 2008”, a déclaré Klauber-DeMore. « Depuis, nous avons découvert son mécanisme d’action dans la croissance du cancer du sein, les métastases et l’épuisement immunitaire et avons développé un anticorps pour bloquer SFRP2. »
L’équipe de recherche, qui comprenait également Lillian Hsu, MD, résidente en chirurgie du MUSC, et Julie Siegel, MD, ancienne résidente, a testé un anticorps monoclonal humanisé. Ce type d’anticorps est conçu pour s’attacher précisément à SFRP2 et bloquer ses effets favorisant le cancer.
Reprogrammation du système immunitaire autour de la tumeur
Pour déterminer si SFRP2 était une cible significative dans le TNBC, les chercheurs ont d’abord analysé des échantillons de tumeurs humaines. Ils ont découvert que SFRP2 apparaissait non seulement dans les cellules cancéreuses, mais également dans les cellules immunitaires voisines, notamment les lymphocytes et les macrophages infiltrant les tumeurs.
“C’est la première fois que quelqu’un démontre que SFRP2 est exprimé sur les macrophages associés aux tumeurs”, a déclaré Klauber-DeMore. “Cette découverte ouvre à elle seule une toute nouvelle façon de comprendre et potentiellement de manipuler le microenvironnement immunitaire.”
Les macrophages se répartissent généralement en deux catégories. Les macrophages M1 aident à activer le système immunitaire pour combattre le cancer, tandis que les macrophages M2 suppriment l’activité immunitaire et soutiennent la croissance tumorale. Dans le TNBC, les macrophages ont tendance à se déplacer vers l’état M2. Après traitement avec l’anticorps SFRP2, les macrophages ont libéré de grandes quantités d’interféron gamma, une molécule de signalisation immunitaire qui les a repoussés vers l’état M1 anti-cancer.
Même chez les souris atteintes d’une maladie avancée et de métastases existantes, l’anticorps a amélioré l’équilibre entre les macrophages M1 et M2. Cela suggère que le traitement pourrait aider le système immunitaire à réagir au cancer à des stades ultérieurs.
“Nous avons découvert qu’il pousse les macrophages vers le” bon “état M1 – sans les effets toxiques que vous constateriez si vous aviez administré directement de l’interféron gamma”, a déclaré Hsu. “Le TNBC est si difficile à traiter, et de nombreux traitements s’accompagnent de toxicités graves. Il est donc particulièrement important de trouver un moyen d’activer le système immunitaire sans ajouter de nouveaux effets secondaires.”
L’anticorps a également restauré l’activité des lymphocytes T, un autre élément essentiel de la réponse immunitaire. Dans le TNBC, ces cellules s’épuisent souvent et cessent de fonctionner correctement. Après le traitement par anticorps, les lymphocytes T voisins sont devenus plus actifs, ce qui indique que la thérapie pourrait renforcer les défenses immunitaires généralement affaiblies dans le cancer et potentiellement améliorer les réponses à l’immunothérapie.
Ciblage de précision et propagation réduite
Dans deux modèles différents de TNBC avancé, les souris traitées avec l’anticorps ont développé beaucoup moins de tumeurs pulmonaires que les souris non traitées. Les métastases pulmonaires indiquent que le cancer a pénétré dans la circulation sanguine et sont liées à de pires résultats pour les patients.
L’efficacité de l’anticorps était associée à un haut niveau de précision. Lorsque les chercheurs ont suivi son déplacement dans le corps, ils ont constaté qu’il s’accumulait dans les tissus tumoraux mais pas dans les organes sains ou les cellules normales. Ce comportement ciblé diffère de la chimiothérapie traditionnelle, qui affecte de nombreux types de cellules et provoque souvent des effets secondaires graves.
Surmonter la résistance à la chimiothérapie
L’équipe a également testé si l’anticorps pouvait relever l’un des plus grands défis des soins contre le cancer : la résistance à la chimiothérapie. La doxorubicine, un médicament couramment utilisé pour le TNBC, cesse souvent de fonctionner avec le temps à mesure que les tumeurs s’adaptent. Lorsque les chercheurs ont créé des cellules cancéreuses qui ne répondaient plus à la doxorubicine, l’anticorps SFRP2 provoquait toujours une mort importante des cellules cancéreuses.
“C’est une découverte très encourageante”, a déclaré Klauber-DeMore, “car elle suggère que la thérapie peut être efficace même lorsque les traitements standards échouent”.
Une nouvelle direction pour les futures thérapies contre le cancer
L’étude a montré que SFRP2 est abondant dans tout l’environnement tumoral, apparaissant dans les cellules cancéreuses ainsi que dans les cellules immunitaires environnantes telles que les lymphocytes infiltrant la tumeur et les macrophages associés à la tumeur. Cette présence généralisée suggère que le ciblage de SFRP2 pourrait en même temps affaiblir les tumeurs, stimuler l’activité immunitaire et contourner la résistance au traitement.
Il est important de noter que SFRP2 ne s’est pas accumulé dans du sang ou des cellules immunitaires saines. Cela distingue l’anticorps de nombreuses thérapies immunitaires et confirme son potentiel en tant que traitement limitant les effets secondaires tout en restant efficace.
En identifiant SFRP2 comme un acteur central reliant la croissance tumorale, la suppression immunitaire et la résistance aux médicaments, la recherche pointe vers un nouveau type de thérapie de précision qui pourrait compléter ou renforcer les immunothérapies existantes pour le TNBC.
“Notre espoir”, a déclaré Klauber-DeMore, “est que cela offrira un jour aux patients une nouvelle option, une option qui non seulement traite le cancer, mais réorganise également la capacité du système immunitaire à le combattre.”
Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, les premiers résultats sont encourageants. L’anticorps a été autorisé à Innova Therapeutics, une société de biotechnologie basée à Charleston et cofondée par Klauber-DeMore, qui s’efforce d’obtenir le financement d’un premier essai clinique chez l’homme. La thérapie a également reçu les désignations de maladie pédiatrique rare et de maladie orpheline de la Food and Drug Administration (FDA) pour l’ostéosarcome, un autre cancer fortement lié au SFRP2. Ces désignations ne permettent pas encore l’utilisation par les patients mais offrent des incitations pour soutenir le développement continu.
“Les données préliminaires sont vraiment encourageantes”, a déclaré Hsu. “Je suis reconnaissant d’avoir participé à une recherche qui pourrait un jour aider autant de patients.”
