Des scientifiques ont découvert un nouveau déclencheur de la maladie d’Alzheimer et un médicament qui l’arrête
Un composé expérimental prometteur développé par des chercheurs de l’ETH Zurich pourrait offrir une nouvelle façon de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. Dans des études impliquant des souris, le traitement a réduit la perte de cellules nerveuses, a aidé les animaux à vivre plus longtemps et a ciblé un processus biologique que les médicaments existants contre la maladie d’Alzheimer ne traitent pas.
Le composé, connu par les chercheurs sous le nom de « Composé 10 », est le résultat de près de deux décennies de travaux dirigés par Ursula Quitterer, professeur de pharmacologie moléculaire à l’ETH Zurich.
Une longue recherche de nouveaux indices sur la maladie d’Alzheimer
La recherche a commencé il y a près de 20 ans lorsque Quitterer a reçu des échantillons de tissus cérébraux d’un collègue de l’hôpital universitaire Ain Shams du Caire. Les échantillons ont été collectés lors d’opérations chirurgicales contre des tumeurs et provenaient à la fois de personnes atteintes de démence et d’individus non atteints.
Ces échantillons ont contribué à lancer une enquête sur une protéine appelée GRK2, qui fait l’objet des recherches de Quitterer depuis de nombreuses années.
GRK2 joue un rôle important dans tout le corps. En tant que protéine régulatrice, elle aide les cellules à répondre aux signaux et à s’adapter au stress. Il est actif dans plusieurs organes, dont le cœur et le cerveau, où il soutient le bon fonctionnement des cellules nerveuses.
En utilisant à la fois des modèles de tissus cérébraux humains et des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, l’équipe de l’ETH Zurich a découvert des preuves selon lesquelles GRK2 pourrait être un contributeur majeur à la démence. Leurs découvertes ont été récemment publiées dans la revue Rapports cellulaires Médecine.
Quand une protéine protectrice devient nocive
GRK2 existe sous deux formes à l’intérieur des cellules. Une forme fonctionne normalement, tandis que l’autre devient inactive à cause des processus cellulaires.
Les chercheurs ont découvert que la version inactive s’accumule en grande quantité dans le cerveau des personnes atteintes de démence. Des schémas similaires ont également été observés chez des souris développant des symptômes de type Alzheimer.
D’autres expériences ont révélé que les molécules GRK2 inactives s’agglutinent à l’intérieur des cellules nerveuses. Ces groupes s’attachent aux mitochondries, structures souvent appelées les « centrales électriques » des cellules, et interfèrent avec leur fonction.
“Les agrégats GRK2 bloquent les pores des mitochondries, réduisant ainsi la quantité d’énergie qu’elles peuvent fournir et entraînant une situation de stress à l’intérieur des cellules”, explique Quitterer.
L’équipe a également découvert que GRK2 inactif semble augmenter la production de bêta-amyloïde, un fragment protéique largement associé à la maladie d’Alzheimer.
Cela crée un cycle dommageable. La bêta-amyloïde exerce un stress supplémentaire sur les cellules nerveuses, ce qui conduit à la formation de GRK2 encore plus inactifs. À mesure que davantage de GRK2 s’accumule et forme des agrégats, le processus pathologique continue de s’accélérer.
Le composé 10 brise le cycle
Pour interrompre ce cycle, les chercheurs ont conçu et testé plusieurs composés expérimentaux sur des cultures cellulaires et sur des souris.
Parmi eux, le Composé 10 a donné les meilleurs résultats. Le composé a empêché les molécules GRK2 de former des agrégats nocifs, permettant ainsi aux mitochondries de fonctionner plus efficacement. En conséquence, les dépôts bêta-amyloïdes ont été réduits, les cellules nerveuses sont restées en meilleure santé et la mort cellulaire a été ralentie.
Les bénéfices s’étendent au-delà du cerveau.
Chez la souris, le composé 10 semble également améliorer la fonction cardiaque et influencer les changements liés au vieillissement. Les chercheurs ont observé que les animaux traités développaient moins de poils gris à mesure qu’ils vieillissaient.
Pourquoi la recherche a duré près de deux décennies
L’équipe a terminé la phase de recherche fondamentale et déposé une demande de brevet pour le composé 10.
Selon Quitterer, l’une des raisons pour lesquelles le travail a pris si longtemps est la nature même de la recherche sur la maladie d’Alzheimer.
“Cela a pris tellement de temps simplement parce que tout prend tellement de temps dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer”, explique Quitterer.
La maladie d’Alzheimer étant une maladie liée à l’âge, les chercheurs ont travaillé avec des souris plus âgées. Ces animaux avaient généralement entre un an et demi et deux ans. Chaque expérience a nécessité le même temps avant de pouvoir tirer des conclusions significatives et de commencer la prochaine étape de la recherche.
“Tout cela va beaucoup plus lentement que dans la recherche sur le cancer, par exemple.”
Une nouvelle cible pour les futurs traitements contre la maladie d’Alzheimer
L’ETH Zurich et les chercheurs recherchent désormais une entreprise intéressée à faire progresser le composé 10 vers le développement de médicaments.
“La maladie d’Alzheimer est une maladie très complexe”, explique Quitterer. Les médicaments actuels ne guérissent pas la maladie, mais retardent tout au plus sa progression de plusieurs mois.
“C’est pourquoi il est si important que nous ayons identifié une nouvelle protéine cible sous la forme de GRK2, ainsi qu’un ingrédient actif qui agit via GRK2 et donc via un mécanisme différent de celui des médicaments existants contre la maladie d’Alzheimer.”
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires avant que le composé puisse être testé chez l’homme, cette découverte ouvre la porte à une nouvelle stratégie de traitement. Les chercheurs pensent que la combinaison du composé 10 avec des médicaments existants contre la maladie d’Alzheimer pourrait éventuellement apporter de plus grands bénéfices et améliorer la qualité de vie des patients.
