Il est bien connu que la chimiothérapie endommage la muqueuse intestinale. Bien que cet effet soit souvent traité comme un problème localisé, les conséquences s’étendent au-delà du tube digestif. Lorsque la muqueuse intestinale est endommagée, la disponibilité des nutriments à l’intérieur de l’intestin change, obligeant les bactéries résidentes à s’adapter à un nouvel environnement.
Les chercheurs ont découvert que les dommages causés à la muqueuse intestinale par la chimiothérapie modifient la manière dont les bactéries intestinales accèdent aux nutriments. En conséquence, la composition et le comportement du microbiote changent. Un changement clé est une augmentation de la production d’acide indole-3-propionique (IPA), un composé microbien dérivé de l’acide aminé tryptophane.
Un signal microbien avec des effets sur tout le corps
L’IPA ne reste pas confinée à l’intestin. Au lieu de cela, il agit comme un signal qui traverse le corps jusqu’à la moelle osseuse, où sont produites les cellules immunitaires. Des niveaux plus élevés d’IPA modifient ce processus, modifiant la myélopoïèse et réduisant la production de monocytes immunosuppresseurs. Ces monocytes aident normalement les cellules cancéreuses à échapper aux défenses immunitaires et soutiennent la croissance des métastases.
“Nous avons été surpris de voir comment un effet secondaire souvent considéré comme un dommage collatéral de la chimiothérapie peut déclencher une réponse systémique aussi structurée. En remodelant le microbiote intestinal, la chimiothérapie déclenche une cascade d’événements qui recâblent l’immunité et rendent l’organisme moins permissif aux métastases”, explique Ludivine Bersier, première auteure de l’étude.
Ce changement dans la production de cellules immunitaires stimule l’activité des lymphocytes T et modifie la manière dont les cellules immunitaires interagissent dans les zones de propagation du cancer. L’effet est particulièrement évident au niveau du foie. Dans les modèles précliniques, ces changements créent des conditions résistantes à la croissance métastatique.
Preuves de patients atteints de cancer
Les résultats des études de laboratoire sont étayés par les données des patients. La pertinence clinique a été confirmée à partir des données collectées en collaboration avec le Dr Thibaud Koessler (Hôpitaux Universitaires de Genève, HUG). Parmi les patients atteints d’un cancer colorectal, ceux présentant des taux plus élevés d’IPA dans le sang après la chimiothérapie présentaient des taux de monocytes plus faibles. Ce profil immunitaire est associé à de meilleurs résultats de survie.
“Ce travail montre que les effets de la chimiothérapie s’étendent bien au-delà de la tumeur elle-même. En découvrant un axe fonctionnel reliant l’intestin, la moelle osseuse et les sites métastatiques, nous mettons en évidence des mécanismes systémiques qui pourraient être exploités pour limiter durablement la progression métastatique”, explique Tatiana Petrova, auteur correspondant de l’étude.
Effets immunitaires à long terme et potentiel futur
La recherche a reçu le soutien de plusieurs organisations, dont le Fonds national suisse et la Ligue suisse contre le cancer. Une bourse Tandem de la Fondation ISREC a permis une collaboration étroite entre recherche clinique et recherche fondamentale, dirigée à l’Unil par le professeur Tatiana Petrova et le Dr Thibaud Koessler des HUG. L’équipe propose que la chimiothérapie puisse créer une forme de « mémoire » biologique, pilotée par des métabolites produits par les microbes intestinaux qui continuent de supprimer la croissance métastatique au fil du temps.
Pris ensemble, les résultats indiquent un axe de métastase intestin-moelle osseuse-foie auparavant sous-estimé. Cette voie aide à expliquer comment la chimiothérapie peut produire des effets durables dans tout le corps et suggère de nouvelles façons d’utiliser les métabolites dérivés du microbiote comme stratégies de soutien pour limiter la propagation du cancer.
