La clinique Mayo découvre une mutation génétique rare à l’origine de la stéatose hépatique
Les scientifiques du Centre de médecine individualisée de la Mayo Clinic ont identifié une variante génétique rare qui peut directement provoquer une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, anciennement connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique.
Les chercheurs pensaient auparavant que cette maladie se développait principalement à partir d’un mélange de susceptibilité génétique et d’influences liées au mode de vie ou à l’environnement. Cependant, les résultats publiés dans Hépatologie montrent que dans certains cas, une seule mutation héréditaire peut jouer un rôle central dans le déclenchement de la maladie.
L’équipe a retracé la variante jusqu’au gène MET, qui joue un rôle important dans la réparation du foie et dans la manière dont le corps traite les graisses. Lorsque ce gène ne fonctionne pas correctement, la graisse commence à s’accumuler à l’intérieur des cellules hépatiques. Cette accumulation peut entraîner une inflammation. Au fil du temps, l’inflammation peut évoluer vers une fibrose et des cicatrices qui raidissent le foie. À des stades plus avancés, la maladie peut évoluer en cirrhose, susceptible de provoquer des lésions hépatiques permanentes, voire un cancer du foie.
La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique touche environ un tiers des adultes dans le monde. Sa forme la plus grave, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, devrait devenir la principale cause de cirrhose et la principale raison des transplantations hépatiques dans un avenir proche.
“Cette découverte ouvre une fenêtre sur la manière dont des variantes génétiques héréditaires rares peuvent entraîner des maladies courantes”, déclare l’auteur principal Filippo Pinto e Vairo, MD, Ph.D., directeur médical du programme pour les maladies rares et non diagnostiquées au Centre de médecine individualisée de la Mayo Clinic. “Cela fournit de nouvelles informations sur la pathogenèse de cette maladie et des cibles thérapeutiques potentielles pour les recherches futures.”
Une affaire familiale révèle l’indice génétique
La découverte a commencé par l’analyse génomique d’une femme et de son père qui souffraient tous deux d’une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique. Il est intéressant de noter qu’aucun d’eux ne souffrait de diabète ou d’hypercholestérolémie, deux des facteurs de risque les plus courants associés à l’accumulation de graisse dans le foie.
Parce que les explications habituelles ne s’appliquaient pas, les chercheurs ont effectué une analyse génétique approfondie, examinant l’ADN de plus de 20 000 gènes. Au cours de cette recherche, ils ont identifié une altération légère mais potentiellement significative du gène MET.
En collaboration avec des scientifiques du Centre John & Linda Mellowes pour les sciences génomiques et la médecine de précision du Medical College of Wisconsin, dirigé par Raul Urrutia, MD, l’équipe de recherche a confirmé que cette mutation interférait avec un processus biologique critique.
Les gènes sont constitués de lettres chimiques qui contiennent des instructions sur le fonctionnement du corps. Dans ce cas, une seule lettre échangée dans la séquence d’ADN a perturbé le message, empêchant le foie de traiter correctement les graisses. Cette variante génétique rare trouvée dans la famille n’a jamais été documentée dans la littérature scientifique ou dans les bases de données génétiques publiques.
“Cette étude démontre que les maladies rares ne sont pas rares mais sont souvent cachées dans le vaste ensemble de troubles complexes, soulignant l’immense pouvoir de la médecine individualisée pour les identifier et permettant la conception de diagnostics avancés et de thérapies ciblées”, explique le Dr Urrutia.
Une vaste étude génomique révèle des variantes similaires
Pour comprendre si cette mutation pourrait apparaître chez d’autres patients, les chercheurs ont analysé les données de l’étude Tapestry de la Mayo Clinic. Cette vaste initiative de séquençage de l’exome vise à identifier les facteurs génétiques qui influencent la maladie.
Le projet Tapestry a examiné l’ADN germinal de plus de 100 000 participants à travers les États-Unis, créant ainsi une vaste base de données génomique qui soutient la recherche sur les problèmes de santé établis et émergents.
Parmi près de 4 000 adultes participant à l’étude Tapestry qui souffraient d’une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, environ 1 % étaient porteurs de variantes rares du même gène MET qui pourraient contribuer à la maladie. Près de 18 % de ces variantes se sont produites dans la même région clé identifiée dans la famille d’origine, renforçant les preuves selon lesquelles ce gène joue un rôle dans les maladies du foie.
“Cette découverte pourrait potentiellement affecter des centaines de milliers, voire des millions, de personnes dans le monde atteintes ou risquant de souffrir d’une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique”, déclare Konstantinos Lazaridis, MD, auteur principal et directeur exécutif du Centre de médecine individualisée Carlson et Nelson.
Le Dr Lazaridis a également souligné l’importance de l’étude Tapestry pour révéler les facteurs génétiques cachés à l’origine de la maladie.
“Une fois qu’une variante pathogène est découverte, l’interrogation de notre référentiel de données Tapestry nous donne une vision plus claire des couches cachées de la maladie, et cette découverte est l’une des premières à démontrer son importance scientifique”, explique le Dr Lazaridis. “Cette découverte met en valeur la valeur profonde de l’étude des maladies familiales et le mérite des ensembles de données génomiques à grande échelle, qui peuvent révéler de rares variations génétiques ayant des implications plus larges pour la santé de la population.”
La génomique de précision aide à résoudre des mystères médicaux
Les résultats mettent également en valeur le rôle croissant de la médecine génomique dans les soins cliniques à la Mayo Clinic. Les chercheurs et les cliniciens utilisent de plus en plus les technologies génétiques avancées pour découvrir les causes de maladies complexes.
Depuis son lancement en 2019, le programme pour les maladies rares et non diagnostiquées a permis à plus de 3 200 patients d’accéder à des tests génomiques complets. Le programme travaille avec près de 300 cliniciens répartis dans 14 divisions de la Mayo Clinic pour fournir des diagnostics de précision aux patients souffrant de maladies difficiles à diagnostiquer, notamment de maladies hépatiques rares.
Les chercheurs affirment que les études futures examineront comment cette découverte impliquant une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique pourrait guider le développement de traitements ciblés et améliorer la façon dont la maladie est diagnostiquée et gérée.
