Des scientifiques de Harvard associent les bactéries intestinales à la dépression via un déclencheur d’inflammation caché

Une bactérie en particulier, Morganella morganiia été associé dans plusieurs études au trouble dépressif majeur. Cependant, jusqu’à récemment, il n’était pas clair si ce microbe contribuait à la dépression, si la dépression modifiait le microbiome ou si un autre facteur expliquait ce lien.

Des chercheurs de la Harvard Medical School ont maintenant identifié un mécanisme biologique qui renforce l’hypothèse selon laquelle M. morganii peut affecter la santé du cerveau. Leurs résultats offrent une explication plus claire de la façon dont cette bactérie peut influencer la dépression.

Publié dans le Journal de l’American Chemical Societyl’étude pointe du doigt une molécule déclenchant l’inflammation et suggère une nouvelle cible possible pour diagnostiquer ou traiter certains cas de dépression. Il fournit également un cadre pour étudier la manière dont d’autres microbes intestinaux peuvent façonner la santé et le comportement humains.

“Il existe une histoire reliant le microbiome intestinal à la dépression, et cette étude va encore plus loin, vers une véritable compréhension des mécanismes moléculaires derrière ce lien”, a déclaré l’auteur principal Jon Clardy, Christopher T. Walsh, professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à l’Institut Blavatnik du HMS.

Comment un produit chimique environnemental déclenche une inflammation

Les chercheurs ont découvert qu’un contaminant environnemental appelé diéthanolamine, ou DEA, peut parfois remplacer un alcool de sucre dans une molécule produite par M. morganii dans l’intestin.

Cette molécule modifiée se comporte très différemment de la version normale. Au lieu de rester inoffensif, il active le système immunitaire, provoquant la libération de protéines inflammatoires appelées cytokines, notamment l’interleukine-6 ​​(IL-6).

Cette chaîne d’événements fournit une explication potentielle qui relie M. morganii à la dépression. L’inflammation chronique est connue pour jouer un rôle dans de nombreuses maladies et a également été associée à un trouble dépressif majeur.

Des recherches antérieures soutiennent ce lien. Des études ont établi un lien entre l’IL-6 et la dépression et ont également associé M. morganii atteints de maladies inflammatoires telles que le diabète de type 2 et les maladies inflammatoires de l’intestin (MII).

Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si cette molécule modifiée provoque directement la dépression et pour comprendre combien de cas pourraient être influencés par ce processus.

Nouvelles possibilités de diagnostic et de traitement

La DEA se trouve couramment dans les produits industriels, agricoles et de consommation.

“Nous savions que les micropolluants pouvaient être incorporés dans les molécules graisseuses du corps, mais nous ne savions pas comment cela se produisait ni ce qui se passerait ensuite”, a déclaré Clardy. “Le métabolisme de la DEA en signal immunitaire était complètement inattendu.”

Les chercheurs suggèrent que la DEA pourrait potentiellement être utilisée comme biomarqueur pour aider à identifier certains cas de trouble dépressif majeur.

Leurs découvertes ajoutent également du poids à l’idée selon laquelle la dépression, ou du moins certaines de ses formes, pourrait impliquer le système immunitaire. Cela soulève la possibilité que des traitements ciblant les réponses immunitaires, tels que les médicaments immunomodulateurs, puissent être efficaces pour certains patients.

Plus largement, l’étude montre comment une molécule bactérienne peut modifier la fonction immunitaire humaine en incorporant un contaminant. Ces informations pourraient aider les scientifiques à étudier comment d’autres bactéries intestinales influencent l’immunité et différents systèmes biologiques.

“Maintenant que nous savons ce que nous recherchons, je pense que nous pouvons commencer à étudier d’autres bactéries pour voir si elles ont une chimie similaire et commencer à trouver d’autres exemples de la façon dont les métabolites peuvent nous affecter”, a déclaré Clardy.

La recherche collaborative fait progresser la science du microbiome

Cette avancée majeure a été rendue possible grâce à la combinaison des expertises de deux groupes de recherche. Le laboratoire Clardy se concentre sur la chimie des petites molécules produites par les bactéries, tandis que le laboratoire de Ramnik Xavier, professeur de médecine HMS Kurt J. Isselbacher au Massachusetts General Hospital, se spécialise dans la compréhension de la façon dont le microbiome affecte la santé au niveau moléculaire.

Ensemble, ces collaborations ont fait progresser la compréhension de la manière dont les bactéries intestinales interagissent avec le système immunitaire et influencent les maladies. Leurs travaux récents comprennent :

• Démonstration comment une seule bactérie (A. muciniphila), la molécule qu’elle produit, la voie biologique qu’elle utilise et ses effets sur l’organisme sont liés (protection contre l’inflammation et augmentation de la sensibilité aux immunothérapies anticancéreuses).
• Affichage que la bactérie intestinale R. gnavus produit une chaîne de molécules de sucre activatrices du système immunitaire qui peut expliquer son lien avec la maladie de Crohn et les MII.
• Découvrir qu’une molécule grasse à la surface de la bactérie « angine streptococcique » S. pyogènes peut inciter le système immunitaire à libérer des cytokines inflammatoires, ce qui contribue à expliquer les complications immunitaires graves, les liens possibles avec des maladies auto-immunes comme le lupus et les moyens d’améliorer les immunothérapies anticancéreuses.

Cette molécule grasse appartient à un groupe appelé cardiolipines, connues pour stimuler la libération de cytokines. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que lorsque la DEA est incorporée à la molécule produite par M. morganiiil commence à se comporter comme une cardiolipine, déclenchant une inflammation.

Paternité, financement, divulgations

Sunghee Bang et Yern-Hyerk Shin sont les co-premiers auteurs. Les autres auteurs sont Sung-Moo Park, Lei Deng, R. Thomas Williamson et Daniel B. Graham.

Le co-auteur Xavier est un membre principal du Broad Institute du MIT et de Harvard, où il dirige également le Klarman Cell Observatory et le programme d’immunologie et codirige le programme sur les maladies infectieuses et le microbiome.

Ce travail a été financé par les National Institutes of Health (subvention R01AI172147) et le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust (2023A004123). Les auteurs reconnaissent également le noyau de chimie analytique HMS, l’installation de RMN biomoléculaire HMS (anciennement installation de RMN East Quad ; NIH OD028526) et l’installation de criblage de Longwood de l’Institut de chimie et de biologie cellulaire (ICCB).