Des scientifiques découvrent un « interrupteur principal » caché qui favorise la croissance du cancer de la peau et l’évasion immunitaire
Selon de nouvelles recherches, une molécule qui aide à contrôler l’activité des gènes est désormais liée à la fois à la croissance du cancer de la peau et à sa capacité à contourner les défenses immunitaires de l’organisme.
Des scientifiques de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center ont découvert qu’une protéine clé, connue sous le nom de facteur de transcription HOXD13, joue un rôle central dans le mélanome. Cette protéine est essentielle à la formation des vaisseaux sanguins qui fournissent aux tumeurs de l’oxygène et des nutriments. Les facteurs de transcription comme HOXD13 régulent la façon dont les instructions génétiques de l’ADN sont transformées en protéines qui construisent et entretiennent le corps.
HOXD13 augmente l’approvisionnement en sang des tumeurs
L’étude, publiée dans Découverte du canceront montré que HOXD13 active plusieurs voies biologiques qui augmentent le flux sanguin vers les tumeurs, un processus appelé angiogenèse. Ces voies comprennent celles impliquant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), la sémaphorine-3A (SEMA3A) et le CD73. Lorsque les chercheurs ont réduit l’activité de HOXD13 lors d’expériences, les tumeurs sont devenues plus petites.
Impact sur la réponse du système immunitaire
L’équipe a également découvert que les patients atteints de mélanome présentant des taux élevés de HOXD13 avaient moins de lymphocytes T cytotoxiques dans leur sang. Ces cellules immunitaires sont chargées d’identifier et de détruire les cellules cancéreuses. De plus, les lymphocytes T étaient moins capables de pénétrer dans les tumeurs chez les patients présentant une activité HOXD13 élevée.
“Notre étude fournit de nouvelles preuves que le facteur de transcription HOXD13 est un puissant moteur de la croissance du mélanome et qu’il supprime l’activité des lymphocytes T nécessaire pour combattre la maladie”, a déclaré le chercheur principal de l’étude, Pietro Berico, PhD, chercheur postdoctoral à la NYU Grossman School of Medicine et à son Perlmutter Cancer Center.
Comment les tumeurs créent une barrière immunitaire
Une analyse plus approfondie a révélé que HOXD13 modifie l’environnement autour des tumeurs d’une manière qui affaiblit les réponses immunitaires. Il augmente les niveaux de CD73, ce qui à son tour augmente les niveaux d’adénosine. Cette substance agit comme une barrière protectrice pour les tumeurs en ralentissant les cellules T et en les empêchant de pénétrer dans les tissus cancéreux. Lorsque HOXD13 a été désactivé, davantage de lymphocytes T ont pu infiltrer les tumeurs.
“Ces données soutiennent le ciblage combiné des voies de l’angiogenèse et des récepteurs de l’adénosine en tant que nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour le mélanome induit par HOXD13”, a déclaré la chercheuse principale de l’étude, Eva Hernando-Monge, PhD, professeur au département de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine et membre du Perlmutter Cancer Center.
Potentiel de nouveaux traitements combinés
Hernando-Monge a noté que les essais cliniques testent déjà des médicaments qui bloquent les récepteurs du VEGF ou de l’adénosine dans le mélanome et d’autres cancers. Certaines de ces études combinent ces médicaments avec l’immunothérapie (médicaments qui exploitent le système immunitaire pour attaquer le cancer).
Si ces essais donnent des résultats positifs, l’équipe de recherche prévoit d’explorer des traitements combinant à la fois le VEGF et des inhibiteurs des récepteurs de l’adénosine, spécifiquement pour les patients présentant des taux élevés de HOXD13.
Les chercheurs ont également l’intention d’examiner si ces mêmes voies pourraient être ciblées dans d’autres cancers où HOXD13 est élevé, comme certains glioblastomes, sarcomes et ostéosarcomes.
Détails de l’étude et collaboration mondiale
Pour parvenir à ces conclusions, les scientifiques ont analysé des échantillons de tumeurs provenant de plus de 200 patients atteints de mélanome aux États-Unis, au Brésil et au Mexique, identifiant quelles voies biologiques étaient plus ou moins actives. HOXD13 est apparu comme un facteur clé. Des expériences supplémentaires sur des souris et des lignées cellulaires de mélanome humain ont confirmé que cette protéine favorise à la fois la croissance des vaisseaux sanguins et l’évasion du système immunitaire. Le blocage des voies HOXD13, VEGF et adénosine a en outre démontré son importance pour la survie des tumeurs.
Équipe de financement et de recherche
L’étude a été financée par les subventions des National Institutes of Health P30CA016087, R01CA274100, P50CA225450 et U54CA263001, ainsi que par le financement de la Melanoma Research Foundation, de la Melanoma Research Alliance, de la subvention MR/S01473X/1 du Conseil de recherche médicale du Royaume-Uni et des subventions du Conseil national brésilien pour le développement scientifique et technologique (CNPQ). 442091/2023-0 et 309661/2023-4, et le Wellcome Trust Career Development Award 227228/Z/23/Z.
Outre Hernando-Monge et Berico, les contributeurs de NYU Langone comprenaient Amanda Flores Yanke, Fatemeh Vand Rajabpour, Catherine Do, Ines Delclaux, Tara Muijlwijk, Robert Stagnitta, Theodore Sakellaropoulos, Michelle Krogsgaard, Ata Moshiri, Iman Osman, Jane Skok, Amanda Lund et Markus Schober.
Parmi les collaborateurs d’institutions extérieures figuraient Irving Wilmer et M. Estefania Vazquez-Cruz, ainsi que la chercheuse principale Carla Daniela Robles-Espinoza de l’Université nationale autonome du Mexique à Juriquilla. Les autres contributeurs étaient Matheus Riberio et Annie Squiavinato, avec la chercheuse principale Patricia Possik de l’Institut national brésilien du cancer à Rio de Janeiro.
