Un nouveau médicament contre l’obésité, « cheval de Troie », stimule la perte de poids lors de premiers tests
Les chercheurs dirigés par le professeur Timo D. Müller, expert en métabolisme, de Helmholtz Munich, ont développé une nouvelle stratégie pour traiter l’obésité et le diabète de type 2. Leur approche utilise une molécule hybride spécialement conçue qui tire parti de la voie de signalisation bien connue GLP-1/GIP comme une sorte de point d’entrée dans les cellules. Une fois à l’intérieur, il délivre un composé métabolique supplémentaire directement là où il est nécessaire.
Lors de tests en laboratoire, les souris traitées avec ce composé ont mangé moins de nourriture, ont perdu plus de poids et ont montré un meilleur contrôle de leur glycémie que celles ayant reçu des traitements de comparaison standard. Les résultats ont été publiés sous forme d’étude préclinique dans la revue Nature.
Limites des thérapies actuelles basées sur le GLP-1
Les thérapies modernes à base d’incrétine, qui imitent les signaux naturels de satiété et de glycémie (GLP-1/GIP), ont considérablement amélioré les options de traitement de l’obésité et du diabète de type 2. Pourtant, les chercheurs recherchent des moyens d’améliorer encore ces thérapies. L’un des objectifs est d’ajouter des médicaments qui améliorent la façon dont les cellules réagissent à l’insuline, aidant ainsi le glucose à passer plus efficacement de la circulation sanguine aux tissus.
Le défi est que bon nombre de ces médicaments supplémentaires affectent l’ensemble du corps plutôt que des cellules cibles spécifiques, augmentant ainsi le risque d’effets secondaires. “Notre question directrice était la suivante : comment pouvons-nous améliorer l’activité des incrétines sans créer une deuxième source d’effets secondaires systémiquement active ?” déclare le responsable de l’étude Timo D. Müller, directeur de l’Institut du diabète et de l’obésité (IDO) à Helmholtz Munich, professeur à l’Université Ludwig Maximilian de Munich (LMU) et chercheur au Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD).
Conception “Étiquette d’adresse avec cargaison”
Pour résoudre ce problème, l’équipe a conçu ce qu’elle décrit comme une « étiquette d’adresse avec cargaison ». Ils ont combiné chimiquement un composé connu à base d’incrétine avec un deuxième médicament appelé lanifibranor, un agoniste pan-PPAR.
La partie incrétine se lie aux récepteurs GLP-1 ou GIP à la surface des cellules, permettant à la molécule hybride d’entrer. Une fois à l’intérieur, le deuxième composant active les PPAR, qui agissent comme des « commutateurs » dans le noyau cellulaire qui contrôlent les gènes impliqués dans le métabolisme des graisses et des sucres. Cette conception vise à concentrer l’effet métabolique supplémentaire dans les cellules exprimant le GLP-1R/GIPR au lieu de le distribuer dans tout le corps.
Un « cheval de Troie » délivre une faible dose
Sur le plan fonctionnel, la molécule cible cinq voies à la fois. Il active deux récepteurs à la surface cellulaire (GLP-1R et GIPR) et engage également trois « commutateurs » PPAR au sein de la cellule. Müller compare le concept à un « cheval de Troie » : le composant incrétine ouvre la porte et le médicament supplémentaire n’agit qu’après être entré dans la cellule.
“Le montant constitue un avantage majeur”, explique Müller. “Étant donné que le deuxième composant n’est pas administré séparément et systémiquement, mais “voyage avec” la partie incrétine, il peut être utilisé à une dose qui est d’un ordre de grandeur inférieure.” Cette administration ciblée pourrait améliorer l’efficacité tout en limitant les effets secondaires liés à une exposition généralisée aux médicaments.
Forts effets sur la perte de poids et la glycémie chez la souris
Chez les souris souffrant d’obésité induite par l’alimentation, le médicament hybride a produit des avantages évidents. “Les animaux ont mangé moins et ont perdu plus de poids que sous un co-agoniste du GLP-1/GIP sans cargaison”, explique le Dr Daniela Liskiewicz, chef de groupe à l’IDO et co-premier auteur avec le Dr Aaron Novikoff. “Dans les comparaisons directes présentées, l’effet était en partie encore plus fort qu’avec un médicament uniquement composé de GLP-1.”
Ces résultats suggèrent que cette approche fait plus que simplement ajouter un autre mécanisme. Au lieu de cela, il semble améliorer l’effet global du traitement par incrétine, du moins dans les modèles animaux.
Amélioration du métabolisme et des signaux de sécurité
Le traitement a fait plus que réduire le poids corporel. Les souris ont également montré une amélioration de leur glycémie et des signes d’une meilleure fonction de l’insuline. En termes simples, l’insuline était plus efficace pour déplacer le glucose de la circulation sanguine vers les tissus, et le foie libérait moins de glucose dans la circulation.
Les chercheurs ont également observé que les effets secondaires gastro-intestinaux courants étaient similaires à ceux observés avec les médicaments incrétines actuels. Plus important encore, ils n’ont détecté aucun signe de rétention d’eau ou d’anémie, qui sont des problèmes connus liés au composant médicamenteux ajouté.
Premiers résultats avec un potentiel au-delà de la perte de poids
Les données suggèrent également des bénéfices possibles pour la santé cardiaque et hépatique. Les chercheurs soulignent toutefois que ces résultats proviennent d’une étude préclinique. Il reste incertain si les mêmes résultats se produiront chez l’homme, d’autant plus que le récepteur GIP diffère entre les souris et les humains.
“Nous constatons un principe ayant des effets importants dans le modèle animal: il s’agit désormais d’optimiser l’approche pour les humains et de la faire évoluer vers la clinique”, explique Müller. Il note que l’avancement de ces travaux nécessitera une collaboration avec des partenaires industriels.
À propos du chercheur
Le professeur Timo D. Müller est directeur de l’Institut du diabète et de l’obésité (IDO) à Helmholtz Munich, professeur à l’Université Ludwig Maximilian de Munich (LMU) et chercheur au Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD).
