Des scientifiques réveillent les cellules T épuisées pour renforcer l’immunité contre le cancer
Une nouvelle étude a identifié un signal moléculaire que les cellules cancéreuses utilisent pour épuiser les cellules T responsables de leur destruction, et les résultats montrent que l’arrêt de ce signal peut aider à restaurer les défenses immunitaires de l’organisme. Le travail, dirigé par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et publié le 17 novembre dans Immunologie naturellerévèle que les tumeurs font plus que passer au-delà du système immunitaire. Ils peuvent également altérer les cellules immunitaires de manière à réduire leur capacité à riposter.
“Notre rêve est de rendre les thérapies immunitaires accessibles à chaque patient. Pour vaincre la résistance, nous devons libérer le pouvoir des cellules T épuisées, les réanimer pour détruire le cancer. Cette découverte nous rapproche d’un avenir où le système immunitaire lui-même vainc les tumeurs”, a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Taha Merghoub, professeur Margaret et Herman Sokol en recherche en oncologie et professeur de pharmacologie à Weill Cornell Medicine.
Pourquoi les immunothérapies échouent parfois
Les immunothérapies modernes ont remodelé le traitement du cancer en renforçant le système de défense de l’organisme. Cependant, tous les patients n’en bénéficient pas, et même ceux qui en bénéficient peuvent voir leur réponse diminuer à mesure que leurs cellules T deviennent surmenées.
“Nos résultats révèlent une manière complètement nouvelle par laquelle les tumeurs suppriment le système immunitaire”, a déclaré le co-auteur principal, le Dr Jedd Wolchok, directeur Meyer du Sandra et Edward Meyer Cancer Center, professeur de médecine à Weill Cornell et oncologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “En bloquant cette voie, nous pouvons aider les lymphocytes T épuisés à retrouver leur force et à rendre les immunothérapies existantes plus efficaces pour davantage de patients.”
Comment les cellules T perdent leur capacité à se battre
L’épuisement des lymphocytes T se produit lorsque le système immunitaire est confronté à des infections à long terme ou à une activité tumorale persistante. Dans ces conditions, les lymphocytes T peuvent toujours reconnaître les cellules nocives, mais ils cessent d’attaquer. “Donc, ils sont prêts, mais ils ne tuent plus”, a expliqué le Dr Merghoub, également directeur adjoint du Meyer Cancer Center et codirecteur du Parker Institute of Cancer Immunotherapy à Weill Cornell. Il a ajouté que même si cette perte d’activité semble nocive, elle peut prévenir une inflammation incontrôlée et une septicémie.
Des études antérieures ont montré qu’une protéine de surface appelée PD1 contribue à ce processus d’épuisement. Les médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle ciblent PD1 et se sont déjà révélés efficaces pour raviver les cellules T dans des cancers tels que le mélanome.
Le CD47 apparaît comme un deuxième frein immunitaire
L’équipe de recherche a cherché à déterminer si le CD47, une molécule présente sur les cellules cancéreuses, jouait également un rôle en poussant les cellules T vers l’épuisement. Des travaux antérieurs ont révélé que les tumeurs utilisent le CD47 comme un signal « ne me mangez pas » pour empêcher certaines cellules immunitaires de les ingérer.
Ce qui a surpris les scientifiques a été de découvrir que les cellules T elles-mêmes affichent le CD47. “Lorsque les lymphocytes T sont activés, ils expriment le CD47. Et lorsqu’ils sont épuisés, ils augmentent le CD47 jusqu’à des niveaux très élevés”, a expliqué le Dr Merghoub.
Des expériences ont montré que les souris dépourvues de CD47 présentaient une croissance tumorale plus lente, ce qui suggère que l’effet d’épuisement provenait du CD47 sur les cellules immunitaires plutôt que sur les cellules cancéreuses. Lors d’autres tests, les lymphocytes T dépourvus de CD47 se sont révélés plus efficaces contre les tumeurs du mélanome que les lymphocytes T qui portaient encore la protéine.
La thrombospondine-1 et le CD47 travaillent ensemble pour épuiser les cellules T
L’équipe a ensuite étudié comment les cellules cancéreuses pourraient manipuler ce processus. Leur attention s’est tournée vers la thrombospondine-1, une grosse protéine produite par les cellules cancéreuses métastatiques qui se lie au CD47. Lorsque les souris ont été conçues pour manquer de thrombospondine-1, leurs cellules T ont montré moins de signes d’épuisement.
“C’était le véritable moment d’eurêka”, a déclaré le Dr Merghoub. “Cela nous a montré que le CD47 et la thrombospondine sont clairement des acteurs clés car l’élimination de l’un ou l’autre donne le même effet.”
Perturber le signal d’épuisement avec TAX2
Pour mieux comprendre l’interaction, les chercheurs ont utilisé un peptide appelé TAX2, conçu pour bloquer la connexion entre CD47 et thrombospondine-1. Les résultats étaient clairs : TAX2 a contribué à maintenir l’activité des lymphocytes T et à ralentir la progression tumorale chez les souris atteintes de mélanome ou de cancer colorectal.
Les lymphocytes T des animaux traités sont restés plus actifs, ont libéré davantage de cytokines stimulant le système immunitaire et ont mieux pénétré les tumeurs. TAX2 a également amélioré l’efficacité de l’immunothérapie PD1 dans les modèles de tumeurs colorectales.
“Nous avons utilisé le peptide TAX2 comme preuve de concept pour confirmer que la perturbation de la diaphonie entre TSP-1 et CD47 prévient l’épuisement des lymphocytes T chez les souris atteintes de tumeurs”, a déclaré le Dr Chien-Huan (Gil) Weng, instructeur en pharmacologie et auteur principal de l’étude. « Ensuite, nous prévoyons d’étudier les modulateurs en amont et en aval qui régulent la voie TSP-1 : CD47 et de développer des moyens pour perturber de manière sélective, efficace et sûre cette voie afin d’améliorer l’immunothérapie anticancéreuse à base de lymphocytes T. »
Vers des thérapies immunitaires plus fortes et plus durables
Le blocage de cette interaction pourrait constituer une thérapie efficace en soi et pourrait également aider à maintenir les cellules T ciblant les tumeurs chez les patients qui risquent de devenir résistants aux traitements actuels par points de contrôle immunitaires. Selon le Dr Merghoub, les premières expériences sur des modèles animaux suggèrent que l’inhibition à la fois de PD1 et de CD47 crée des cellules T nettement plus efficaces pour détruire les cellules cancéreuses. “Nous prévoyons d’explorer cet angle thérapeutique.”
De nombreux médecins et scientifiques de Weill Cornell Medicine collaborent avec des organisations externes pour faire progresser la recherche scientifique et fournir des conseils d’experts. Ces relations sont divulguées publiquement par souci de transparence. Les profils du Dr Taha Merghoub et du Dr Jedd Wolchok contiennent des détails sur ces affiliations.
Cette recherche a reçu le soutien de la subvention #R01-CA249294 des National Institutes of Health ; Institut national du cancer, subvention de soutien au centre de lutte contre le cancer P30CA008748 ; le ministère de la Défense accorde W81XWH-21-1-0101 et W81XWH-20-1-0723 ; Traversez l’Amérique à la nage ; l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer ; le Centre Ludwig d’immunothérapie contre le cancer du Memorial Sloan Kettering ; l’Institut de recherche sur le cancer ; l’Institut Parker pour l’immunothérapie du cancer ; et la Breast Cancer Research Foundation accorde le BCRF-22-176 et le BCRF-23-176.
